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Conhecendo doenças genéticas



Depoimento da Dra. Ana Maria Martins sobre a Mucopolissacaridose

 

Depoimento do Dr. Rodrigo Athanázio sobre Fibrose Cística - 29/03/207

 

Depoimento do Dr. João Gabriel Daher - Médico Geneticista - Coordenador Científico da Casa Hunter

 

Fibrose cística

 

A fibrose cística (FC) ou mucoviscidose é uma doença genética, autossômica recessiva e potencialmente grave, podendo colocar a vida do paciente em risco mesmo na faixa etária pediátrica. Sua forma de apresentação clínica é bastante variada. Ela decorre de um erro na produção de uma proteína CFTR que forma um canal de cloro responsável por manter o equilíbrio dos íons no corpo humano, ação fundamental para que haja uma adequada produção de muco e suor. Nestes pacientes o suor torna-se mais salgado, surgindo daí o nome doença do beijo salgado e o muco mais espesso.

 

Existem mais de 2000 mutações descritas que estão relacionadas com a produção anormal do CFTR. O tipo de mutação está relacionado com o a gravidade no defeito da proteína e, consequentemente, gravidade da doença. A proteína do CFTR está presente em diversos órgãos e tecidos do corpo humano e por isso a FC é considerada uma doença multi-sistêmica uma vez que órgãos podem estar acometidos, causando diversos sintomas. Entretanto, os órgãos mais acometidos são os pulmões e pâncreas.

 

A maior parte dos pacientes com FC já nascem com alteração na função do pâncreas e alterações pulmonares. Estes são os dois órgãos mais frequentemente acometidos na doença sendo o pulmão o principal responsável pelas complicações e sintomas do paciente.

 

À medida que a criança cresce, diversos sintomas surgem principalmente relacionado ao trato respiratório pela produção do muco mais espesso.

 

- Tosse produtiva com muco espesso
- Chiado ou falta de ar
- Sinusite, bronquite ou pneumonias frequentes
- Obstrução nasal por pólipos nasais
- Fezes amolecidas, malcheirosas e com presença de gordura (esteatorreia)
- Dor abdominal
- Perda de peso e/ou dificuldade para ganho de peso e altura
- Baixa densidade óssea
- Baqueteamento digital

 

Classicamente, o diagnóstico da FC é realizado através do exame do teste do suor, apesar de serem aceitos outros exames como a identificação de 2 mutações do gene CFTR (gene responsável pela produção da proteína que está alterada na FC).  A triagem neonatal permite que a maior parte dos pacientes com as formas graves da doença sejam identificados logo nos primeiros dias de vida. A dosagem do tripsinogênio imunorreativo foi incorporada ao programa de triagem neonatal (teste do pezinho) no Brasil, com ampla cobertura em todo território nacional.

 

Por se tratar de uma doença multi-sistêmica e progressiva, um dos maiores desafios do manejo da FC é a alta carga de tratamento que os pacientes são submetidos. Atualmente, diversas drogas estão disponíveis para o tratamento da FC por se mostrarem eficazes e com comprovado e substancial ganho tanto na qualidade como na expectativa de vida. A maior parte do tratamento atualmente disponível está concentrado para as manifestações pulmonares uma vez que ainda é responsável pela grande maioria dos óbitos nos pacientes com FC. Um dos pilares do tratamento é melhorar a retirada de secreção dos pulmões (clareamento mucociliar). Devido ao acúmulo de secreção espessa nos pulmões, são usados diversos medicamentos por via inalatória com intuito de fluidificar e dissolver o muco. Outro pilar fundamental do tratamento da FC é tratamento gastrointestinal e suporte nutricional. Atualmente, vive-se uma nova era no tratamento da FC em que um novo horizonte surge com promissoras expectativas no manejo da doença. Novas drogas que agem especificamente em determinadas mutações estão sendo estudadas com intuito de restabelecer parte da função da proteína da CFTR. Desta forma, esses novos tratamentos agem diretamente na causa da doença com a esperança de que possam ter efeito na evolução natural da fibrose cística.

 

Doenças lisossomais

 

Mucopolissacaridose tipo I

 

MPS I é uma doença autossômica recessiva, progressiva multisistêmica causada pela deficiência da enzima alfa-L-iduronidase (IDUA), essencial para a degradação do ácido alfa-L-idurônico, presente nos glicosaminoglicanos (GAG) heparan sulfato e dermatan sulfato. A MPS I pode ser classificada em três formas. A forma mais grave é chamada de Hurler e os sintomas iniciam no primeiro ano de vida, geralmente, com sintomas respiratórios e história de reparo de hérnia umbilical e inguinal. A aparência facial gradualmente é modificada, com aumento da circunferência craniana, bossa frontal, ponte nasal larga, achatamento de face média, engrossamento dos lábios e hipertricose. O comprometimento cognitivo é marcado, sendo óbvio até a idade de 18 meses, com neurodegeneração lenta. Há disostose múltipla, com comprometimento do crescimento, levando a baixa estatura. Os pacientes apresentam ainda cardiopatia, hepatoesplenomegalia e opacificação da córnea.  A forma intermediária é chamada de Hurler-Scheie, com vasta heterogeneidade fenotípica. Os sintomas se iniciam ao redor dos 2 anos, geralmente caracterizados por enrijecimento das articulações, sem evidência de inflamação. Disostose múltipla pode ser muito marcada levando a baixa estatura grave e problemas ortopédicos. O comprometimento cognitivo pode ser variável. A forma atenuada é chamada de Scheie e os pacientes podem apresentar baixa estatura, porém não tão marcada quanto a presente nas outras formas da doença. Apresentam rigidez articular, alteração nas válvulas cardíacas e opacificação da córnea. Não há comprometimento cognitivo e a expectativa de vida tende a ser normal. O diagnóstico bioquímico é realizado com a determinação do aumento de excreção de dermatan e heparan sulfato e deficiência de IDUA. O diagnóstico genético é realizado com o sequenciamento do gene IDUA eos pacientes com mutações sem sentido tendem a desenvolver doença mais grave. O tratamento preconizado para a forma grave da doença é o transplante de células tronco hematopoiéticas antes dos 2 anos de vida o que previne o desenvolvimento da doença neurológica. Para as outras formas, está indicado o tratamento com terapia de reposição enzimática.

 

Frequencia

Sinais e sintomas

Obrigatórios

----

Usualmente presentes

Cabeça e pescoço:Face grosseira (bossa frontal, ponte nasal larga, achatamento de face média, engrossamento dos lábios); infecção de vias aéreas superiores recorrente; otite média recorrente; escafocefalia;opacidade da córnea; baixa acuidade visual, hipermetropia, dentes espaçados, hiperplasia das cristas alveolares.

Osteoarticular:Restrição articular, cifose, disostose múltipla, baixa estatura, coxa valga, ausência de constrição diafisária em falanges média e proximal, sela túrcica em J.

Outros: hepatomegalia, hérnia umbilical,atraso de desenvolvimento*.

Podem estar presentes

Osteoarticular: displasia do odontóide, espondilolistese, geno valgo, displasia de quadril, protusão do esterno, deformidade em giba, micrognatia, braquicefalia, espessamento da calvária.

Neurológico: atraso do desenvolvimento da fala, hipertrofia da paquimeninge, estenose do canal espinhal, síndrome do túnel do carpo, hidrocefalia, hipotonia na infância, macrocerebelo, mega cisterna magna.

Outros: doença cardíaca valvular, cardiomiopatia, hérnia inguinal, esplenomegalia, apnéia do sono, deficiência auditiva, hipetricose, atrofia do disco óptico, atrofia do epitélio pigmentar da retina, macroglossia, mordida aberta anterior, atraso da erupção dentária, bruxismo, miopia, glaucoma, exotropia, esotropia, alteração do eletrorretinograma.

Ausentes

Mancha vermelho cereja na retina; angioqueratomas.

* Ausente nas formas Scheie e Hurler-Scheie.

 

Referências:
1. Beck M, Arn P, Giugliani R, Muenzer J, Okuyama T, Taylor J, et al. The natural history of MPS I: global perspectives from the MPS I Registry. Genetics in Medicine. 2014 Oct;16(10):759–65.
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5. De Ru MH, Teunissen QG, van der Lee JH, Beck M, Bodamer OA, Clarke LA, et al. Capturing phenotypic heterogeneity in MPS I: results of an international consensus procedure. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2012;7(1):22.
6. Furukawa Y, Hamaguchi A, Nozaki I, Iizuka T, Sasagawa T, Shima Y, et al. Cervical pachymeningeal hypertrophy as the initial and cardinal manifestation of mucopolysaccharidosis type I in monozygotic twins with a novel mutation in the alpha-l-iduronidase gene. Journal of the Neurological Sciences. 2011 Mar;302(1-2):121–5.
7. Gardner DG. The oral manifestations of Hurler’s syndrome. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology. 1971 Jul;32(1):46–57.
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9. Muñoz-Rojas MV, Bay L, Sanchez L, van Kuijck M, Ospina S, Cabello JF, et al. Clinical manifestations and treatment of mucopolysaccharidosis type I patients in Latin America as compared with the rest of the world. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2011 Oct;34(5):1029–37.
10. Taylor C, Brady P, O’Meara A, Moore D, Dowling F, Fogarty E. Mobility in Hurler syndrome. J Pediatr Orthop. 2008 Mar;28(2):163–8.
11. Vijay S, Wraith J. Clinical presentation and follow-up of patients with the attenuated phenotype of mucopolysaccharidosis type I. Acta Paediatrica. 2005 Jul 1;94(7):872–7.

 

Mucopolissacaridose tipo II

 

Mucopolissacaridose tipo II (MPS II), também conhecida como Síndrome de Hunter, é uma doença progressiva multisistêmica, ligada ao cromossomo X, causada pela deficiência da enzima iduronato-2-sulfatase (I2S), causando acúmulo de dermatan e heparan sulfato. A grande maioria dos indivíduos afetados são do sexo masculino, com raras mulheres afetadas. Idade de início, gravidade e progressão dos sintomas variam entre os afetados. Nos indivíduos com início precoce dos sintomas e progressão rápida da doença, o sistema nervoso central (SNC) é envolvido, com progressiva deterioração cognitiva, doença respiratória e cardíaca progressivas, resultando em morte nas primeiras duas décadas de vida. Nos indivíduos com doença lentamente progressiva, o SNC, geralmente, não é acometido, embora o efeito do acúmulo dos GAGs nos demais órgãos e sistemas podem ser tão progressivos como nos indivíduos com envolvimento cognitivo. Outros achados em ambas as formas de MPS II incluem baixa estatura, macrocefalia com ou sem hidrocefalia comunicante, macroglossia, voz rouca, perda auditiva condutiva ou sensorineural, hepatoesplenomegalia, disostose múltipla, estenose espinal e síndrome do túnel do carpo.Diferentemente da MPS I, não há opacificação da córnea. O teste diagnóstico inicial é a dosagem de GAGs urinários, com determinação de excreção de dermatan e heparan sulfato, indistinguível de MPS I. O diagnóstico bioquímico é realizado através da análise da atividade da enzima I2S e o diagnóstico molecular através da análise do gene IDS. O tratamento é realizado com terapia de reposição enzimática.

 

Frequencia

Sinais e sintomas

Obrigatórios

---

Usualmente presentes

Cabeça e pescoço: Face grosseira (lábios grossos, dolicocefalia, cristas supraorbitais proeminentes; narinas antevertidas); dentição anormal; atraso de dentição; obstrução de vias aéreas; infecção de vias aéreas superiores recorrente; otite média recorrente.

Cardiovascular: Hipertrofia do ventrículo esquerdo; espessamento da valva mitral; insuficiência mitral; insuficiência aórtica;

Esqueléticos: Escoliose; deformidade torácica; disostose radio-humeral; Rigidez articular, artralgia; baixa estatura; mãos em garra.

Neurológicos: Regressão neurológica*; deficiência intelectual*; distúrbio comportamental (hiperatividade, obstinação, agressividade)*; atraso do desenvolvimento da fala; atraso do desenvolvimento motor; atrofia cortico-subcortical; aumento do espaço subaracnóide; aumento do volume ventricular supratentorial; EEG em sono com baixa amplitude e baixa voltagem; mega cisterna magna; aumento de espaços perivasculares; alteração de substância branca periventricular.

Outros: Dispneia; sibilância; Hepatomegalia, esplenomegalia; Hérnia umbilical; perda auditiva; apnéia do sono.

Podem estar presentes

Cabeça e pescoço:Macrocefalia; hipertrofia gengival; ptose palpebral; macroglossia.

Respiratório:Tosse crônica; pneumonia recorrente;  Doença pulmonar restritiva; traqueobroncomalácia; voz rouca**; estreitamento e espessamento da traquéia e brônquios principais**; colapso expiratório da traquéia**

Neurológicos: Reflexos tendinosos diminuídos; cisto de fossa posterior; atividade paroxística no eletroencefalograma; crises convulsivas; hidrocefalia; hipoplasia cerebelar; hipertrofia da meninge;síndrome do túnel do carpo**.

Cardiovascular: Distúrbios de condução cardíaca; insuficiência cardíaca congestiva; frequência cardíaca anormal; cardiomiopatia; hipertensão arterial sistêmica; espessamento da valva tricúspide; espessamento da valva pulmonar; insuficiência tricúspide; insuficiência pulmonar; estenose aórtica; estenose mitral; dilatação do ventrículo esquerdo; hipertensão pulmonar; doença arterial coronariana.

Outros:Hérnia inguinal, lesão de pele papular, cifose, atraso puberal, diarréia, retinite pigmentosa.

Ausentes

Mancha vermelho cereja na retina; angioqueratomas.

* Ausente em indivíduos com forma leve.** Usualmente presente em indivíduos adultos

 

Referências:
1. Alkhzouz C, Lazea C, Bucerzan S, Nascu I, Kiss E, Denes CL, et al. Clinical and Genetic Characteristics of Romanian Patients with Mucopolysaccharidosis Type II. In Berlin, Heidelberg: Springer Berlin Heidelberg; 2016 [cited 2016 Dec 19]. Available from: http://link.springer.com/10.1007/8904_2016_535
2. Alqahtani E, Huisman TAGM, Boltshauser E, Scheer I, Güngör T, Tekes A, et al. Mucopolysaccharidoses type I and II: New neuroimaging findings in the cerebellum. European Journal of Paediatric Neurology. 2014 Mar;18(2):211–7.
3. Braunlin EA, Harmatz PR, Scarpa M, Furlanetto B, Kampmann C, Loehr JP, et al. Cardiac disease in patients with mucopolysaccharidosis: presentation, diagnosis and management. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2011 Dec;34(6):1183–97.
4. Cross EM, Hare DJ. Behavioural phenotypes of the mucopolysaccharide disorders: a systematic literature review of cognitive, motor, social, linguistic and behavioural presentation in the MPS disorders. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2013 Mar;36(2):189–200.
5. Finn CT, Vedolin L, Schwartz IV, Giugliani R, Haws CA, Prescot AP, et al. Magnetic resonance imaging findings in Hunter syndrome. Acta Paediatrica. 2008 Apr;97(s457):61–8.
6. Holt J, Poe MD, Escolar ML. Early Clinical Markers of Central Nervous System Involvement in Mucopolysaccharidosis Type II.The Journal of Pediatrics. 2011 Aug;159(2):320–326.e2.
7. Jiménez-Arredondo RE, Brambila-Tapia AJL, Mercado-Silva FM, Ortiz-Aranda M, Benites-Godinez V, Olmos-García-de-ALBA G, et al. Association between brain structural anomalies, electroencephalogram and history of seizures in Mucopolysaccharidosis type II (Hunter syndrome). Neurological Sciences [Internet]. 2016 Dec 2 [cited 2016 Dec 9]; Available from: http://link.springer.com/10.1007/s10072-016-2788-2
8. Kampmann C, Beck M, Morin I, Loehr JP. Prevalence and Characterization of Cardiac Involvement in Hunter Syndrome.The Journal of Pediatrics. 2011 Aug;159(2):327–331.e2.
9. Morehead JM, Parsons DS. Tracheobronchomalacia in Hunter’s syndrome. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 1993 Apr;26(3):255–61.
10. Rutten M, Ciet P, van den Biggelaar R, Oussoren E, Langendonk JG, van der Ploeg AT, et al. Severe tracheal and bronchial collapse in adults with type II mucopolysaccharidosis. Orphanet Journal of Rare Diseases [Internet]. 2016 Dec [cited 2016 Dec 19];11(1). Available from: http://ojrd.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13023-016-0425-z
11. Schwartz IVD, Ribeiro MG, Mota JG, Toralles MBP, Correia P, Horovitz D, et al. A clinical study of 77 patients with mucopolysaccharidosis type II. Acta Paediatr. 2007 Apr;96(455):63–70.
12. Sohn YB, Choi EW, Kim SJ, Park SW, Kim S-H, Cho S-Y, et al. Retrospective analysis of the clinical manifestations and survival of Korean patients with mucopolysaccharidosis type II: Emphasis on the cardiovascular complication and mortality cases. American Journal of Medical Genetics Part A. 2012 Jan;158A(1):90–6.
13. Suzuki Y, Aoyama A, Kato T, Shimozawa N, Orii T. Retinitis pigmentosa and mucopolysaccharidosis type II: an extremely attenuated phenotype. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2009 Aug;32(4):582–3.
14. Tuschl K, Gal A, Paschke E, Kircher S, Bodamer OA. Mucopolysaccharidosis type II in females: case report and review of literature. Pediatr Neurol. 2005;32(4):270-272.
15. Young ID, Harper PS, Archer IM, Newcombe RG. A clinical and genetic study of Hunter’s syndrome.1 Heterogeneity. Journal of Medical Genetics. 1982 Dec 1;19(6):401–7.
16. Young ID, Harper PS, Newcombe RG, Archer IM. A clinical and genetic study of Hunter’s syndrome.2 Differences between the mild and severe forms.Journal of Medical Genetics.1982 Dec 1;19(6):408–11.

17. Young ID, Harper PS. Mild form of Hunter’s syndrome: clinical delineation based on 31 cases. Archives of Disease in Childhood. 1982 Nov 1;57(11):828–36.17.

 

Mucopolissacaridose tipo III (A, B, C, D)

 

A mucopolissacaridose tipo III é o tipo mais comum de MPS no mundo, embora no Brasil haja subdiagnóstico. MPS III inclui 4 subtipos, cada um devido à deficiência de uma enzima diferente: heparan N-sulfatase (tipo A), alfa-N-acetilglucosaminidase (tipo B), acetil-CoA:alfa-glucosaminide acetil transferase (tipo C) e N-acetilglucosamina 6-sulfatase (tipo D). Todos os tipos de MPS III são caracterizados pelo acúmulo de heparan sulfato, principalmente no sistema nervoso central, causando um fenótipo com grave doença neurológica e leve doença somática. Devido aos sintomas somáticos leves, o diagnóstico de MPS III é geralmente realizado mais tardiamente do que o diagnóstico das MPS I e MPS II. Os pacientes com MPS III apresentam sintomas a partir dos primeiros anos de vida como frequentes infecções respiratórias, perda auditiva e atraso da fala. O diagnóstico geralmente é suspeitado entre 3-5 anos, quando a maioria dos pacientes apresenta agressividade, hiperatividade e insônia. Posteriormente, os pacientes apresentam dificuldades na locomoção e deglutição, com expectativa de vida ao redor de 20 anos. O diagnóstico, como outros tipos de MPS baseia-se na detecção do aumento da excreção de GAGs específicos, no caso da MPS III, de heparan sulfato. O diagnóstico bioquímico é realizado com a análise das diferentes enzimas associadas aos subtipos de MPS III em leucócitos ou fibroblastos, assim como o diagnóstico genético baseia-se na análise dos genes  SGSH(tipo A), NAGLU (tipo B), HGSNAT (tipo C), GNS (tipo D). O tratamento para todos os subtipos de MPS III é paliativo, baseado nos sintomas, embora estejam em curso alguns ensaios clínicos para MPS IIIA e MPS IIIB.

 

Frequencia

Sinais e sintomas

Obrigatórios

Perda cognitiva progressiva; alterações comportamentais.

Usualmente presentes

Neurológicos e comportamentais: Atraso de desenvolvimento; atraso de fala; insônia; sonolência diurna; inquietação; desatenção;baixo controle de impulsos; agressividade;  comportamento auto-estimulatório; comportamento disruptivo; regressão neurológica.

Outros: Otite média recorrente; perda auditiva; face grosseira; hirsutismo; deterioração da função motora; diarréia recorrente; cifose, escoliose; hepatomegalia.

Podem estar presentes

Cabeça e pescoço:Macrocefalia, dentição anormal; obliteração do canal pulpar; atraso de erupção dentária; macroglossia; retinite pigmentosa.

Outros: Rigidez articular, disostose múltipla; deslocamento de quadril; marcha atáxica; aumento de espaços perivasculares; aumento do volume ventricular; perda de volume de substância cinzenta; epilepsia; eisfagia;doença cardíaca valvar; cardiomiopatia; atraso de crescimento; osteonecrose da cabeça do fêmur; hérnia umbilical; hérnia inguinal

Ausentes

Mancha vermelho cereja na retina; angioqueratomas.

 

Referências:
1. Buhrman D, Thakkar K, Poe M, Escolar ML. Natural history of Sanfilippo syndrome type A. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2014 May;37(3):431–7.
2. Cross EM, Hare DJ. Behavioural phenotypes of the mucopolysaccharide disorders: a systematic literature review of cognitive, motor, social, linguistic and behavioural presentation in the MPS disorders. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2013 Mar;36(2):189–200.
3. Delgadillo V, O’Callaghan M del M, Gort L, Coll MJ, Pineda M. Natural history of Sanfilippo syndrome in Spain. Orphanet J Rare Dis. 2013 Dec 6;8:189.
4. de Ruijter J, Maas M, Janssen A, Wijburg FA. High prevalence of femoral head necrosis in Mucopolysaccharidosis type III (Sanfilippo disease): A national, observational, cross-sectional study. Molecular Genetics and Metabolism. 2013 May;109(1):49–53.
5. Emre S, Terzioglu M, Tokatli A, Coskun T, Ozalp I, Weber B, et al. Sanfilippo syndrome in Turkey: Identification of novel mutations in subtypes A and B. Human Mutation. 2002 Feb;19(2):184–5.
6. Jones MZ, Alroy J, Rutledge JC, Taylor JW, Alvord EC, Toone J, et al. Human mucopolysaccharidosis IIID: clinical, biochemical, morphological and immunohistochemical characteristics. J Neuropathol Exp Neurol. 1997 Oct;56(10):1158–67.
7. Kara S, Sherr EH, Barkovich AJ. Dilated Perivascular Spaces: An Informative Radiologic Finding in Sanfilippo Syndrome Type A. Pediatric Neurology. 2008 May;38(5):363–6.
8. Mahon LV, Lomax M, Grant S, Cross E, Hare DJ, Wraith JE, et al. Assessment of Sleep in Children with Mucopolysaccharidosis Type III. Ginsberg SD, editor. PLoS ONE. 2014 Feb 4;9(2):e84128.
9. Mellara T de S, Azevedo DT, Faria G, Nelson Filho P, Queiroz AM de, Brentegani LG. Dental Findings and Management in a Mucopolysaccharidosis Type IIIB Patient.J Dent Child (Chic). 2012 Dec;79(3):176–80.
10. Meyer A, Kossow K, Gal A, et al. Scoring evaluation of the natural course of mucopolysaccharidosis type IIIA (Sanfilippo syndrome type A). Pediatrics.2007;120(5):1255-1261.
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12. Shapiro EG, Nestrasil I, Delaney KA, Rudser K, Kovac V, Nair N, et al. A Prospective Natural History Study of Mucopolysaccharidosis Type IIIA. The Journal of Pediatrics.2016 Mar;170:278–287.e4.
13. Valstar MJ, Bruggenwirth HT, Olmer R, et al. Mucopolysaccharidosis type IIIB may predominantly present with an attenuated clinical phenotype. Journal of inherited metabolic disease.2010;33(6):759-767
14. Valstar MJ, Bertoli-Avella AM, Wessels MW, et al. Mucopolysaccharidosis type IIID: 12 new patients and 15 novel mutations. Hum Mutat. 2010;31(5):E1348-1360

 

Mucopolissacaridose tipo IV (A, B)

 

A MPS IVA é causada pela deficiência da enzima N-acetilgalactosamina-6-sulfatase (GALNS) e a MPS IVB pela deficiência da enzima beta-galactosidase (GLB),  levando à falha na degradação e acúmulo dos GAGs queratan sulfato e condroitin-6-sulfato. O fenótipo é caracterizado por grave displasia esquelética, com baixa estatura e alterações das articulações, com degeneração precoce. O diagnóstico geralmente é suspeitado nos primeiros dois anos de vida, devido à deformidade tóraco-lombar e pectus carinatum. Os indivíduos apresentam alterações dentárias, perda auditiva, opacificação de córnea e lesão das valvas cardíacas. Em pacientes mais graves, há progressiva doença respiratória restritivam podendo levar à morte. O diagnóstico bioquímico é realizado através da dosagem urinária de GAGs e determinação do acúmulos dos GAGs específicos, além da análise da atividade das enzimas GALNS, para MPS IVA e GLB, para MPS IVB, em leucócitos ou fibroblastos. O diagnóstico genético é realizado através da análise dos genes  GALNS e GLB1. O tratamento para MPS IVA baseia-se na terapia de reposição enzimática e para MPS IVB não há tratamento específico.

 

Frequencia

Sinais e sintomas

Obrigatórios

Displasia esquelética; platispondilia

Usualmente presentes

Pectus carinatum; baixa estatura; geno valgo; pescoço curto; frouxidão articular; contraturas; dor articular; cifoescoliose; displasia do odontóide; lordose lombar; alteração da marcha; opacidade da córnea

Podem estar presentes

Vias aéreas: Estreitamento da traquéia; apnéia do sono; otite média recorrente; pneumonia recorrente; hipertrofia de adenoides; hipertrofia de tonsilas; hipertrofia de cordas vocais; macroglossia.

Outros: Instabilidade cervical; doença do disco vertebral; mielopatia cervical; compressão da medula cervical; compressão da medula toracolombar; perda auditiva; alterações dentárias; cor pulmonale; espessamento, insuficiência ou estenose de valvas mitral e aórtica; dilatação da raiz da aorta; hidropsia fetal.

Ausentes

Mancha vermelho cereja na retina; angioqueratomas.

 

Referências:
1. Caciotti A, Garman SC, Rivera-Colon Y, et al. GM1 gangliosidosis and Morquio B disease: an update on genetic alterations and clinical findings. Biochim Biophys Acta.2011;1812(7):782-790.
2. Elflein HM, Hofherr T, Berisha-Ramadani F, Weyer V, Lampe C, Beck M, et al. Measuring corneal clouding in patients suffering from mucopolysaccharidosis with the Pentacam densitometry programme. British Journal of Ophthalmology. 2013 Jul;97(7):829–33.
3. Harmatz P, Mengel KE, Giugliani R, Valayannopoulos V, Lin S-P, Parini R, et al. The Morquio A Clinical Assessment Program: Baseline results illustrating progressive, multisystemic clinical impairments in Morquio A subjects. Molecular Genetics and Metabolism. 2013 May;109(1):54–61.
4. Kampmann C, Abu-Tair T, Gökce S, Lampe C, Reinke J, Mengel E, et al. Heart and Cardiovascular Involvement in Patients with Mucopolysaccharidosis Type IVA (Morquio-A Syndrome). Jefferies JL, editor. PLOS ONE. 2016 Sep 9;11(9):e0162100%.
5. Mayer FQ, Pereira Fdos S, Fensom AH, Slade C, Matte U, Giugliani R.New GLB1 mutation in siblings with Morquio type B disease presenting with mental regression.Molecular genetics and metabolism.2009;96(3):148.
6. Montaño AM, Tomatsu S, Gottesman GS, Smith M, Orii T. International Morquio A Registry: Clinical manifestation and natural course of Morquio A disease. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2007 Apr;30(2):165–74.
7. Qi Y, Musson DG, Schweighardt B, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation of elosulfase alfa, an enzyme replacement therapy in patients with Morquio A syndrome. Clinical pharmacokinetics.2014;53(12):1137-1147.
8. Tomatsu S, Montano AM, Nishioka T, et al. Mutation and polymorphism spectrum of the GALNS gene in mucopolysaccharidosis IVA (Morquio A). Hum Mutat. 2005;26(6):500-512.

 

Mucopolissacaridose tipo VI

 

A mucopolissacaridose tipo VI é causada pela deficiência da enzima lisossomal N-acetilgalactosamina-4-sulfatase, causando o acúmulo dos GAGs dermatan sulfato e condroitin-4-sulfato. A prevalência no Brasil é uma das maiores do mundo, especialmente devido a efeito fundador na região Nordeste do país. O fenótipo é muito heterogêneo, podendo ser grave ou rapidamente progressivo, e atenuado ou lentamente progressivo, porém muitos pacientes apresentam características clínicas entre os dois extremos fenotípicos. Os pacientes com a forma grave, geralmente, são diagnosticados nos primeiros três anos de vida, por apresentarem um fenótipo semelhante à MPS I, porém sem comprometimento cognitivo. O crescimento é extremamente restrito, com face infiltrada, obstrução de vias aéreas superiores, perda auditiva, opacificação da córnea, doença cardíaca e enrijecimento das articulações. Indivíduos com a forma atenuada,  podem ser assintomáticos, embora, geralmente, apresentem doença óssea e articular lentamente progressivas e lesão de valvas cardíacas tardiamente. O diagnóstico é baseado na quantificação dos GAGs urinários e determinação dos GAGs específicos. O diagnóstico bioquímico é realizado com a análise da atividade da enzima N-acetilgalactosamina-4-sulfatase em leucócitos ou fibroblastos. O diagnóstico genético é realizado a partir da análise do gene ARSB. O tratamento indicado é a terapia de reposição enzimática.

 

Frequencia

Sinais e sintomas

Obrigatórios

Rigidez articular

Usualmente presentes

Cabeça e pescoço: Face grosseira (sobrancelhas espessas, fronte proeminente; pálpebras infiltradas; ponte nasal baixa; ponta nasal larga; bochechas cheias; lábios grossos); dolicocefalia; opacidade corneana, baixa acuidade visual, Hipermetropia, macrocefalia; macroglossia; atraso de erupção dentária; otite média

Esqueléticos:geno valgo; pectus carinatum; dor articular; cifoescoliose; lordose lombar proeminente; displasia de quadril.

Outros: Baixa estatura; mãos em garra; pele espessa; hirsutismo; cabelosgrossos; hérnia umbilical; esplenomegalia; deficiência auditiva; pneumonia; apnéia do sono; espessamento de valvas cardíacas; regurgitação mitral; regurgitação tricúspide.

Podem estar presentes

Cabeça e pescoço: cáries dentárias; otorréia; glaucoma; abscesso dentário; sinusite; rinorréia; miopia, atrofia óptica, exotropia, esotropia, ERG com redução de ondas b adaptada ao escuro; estenose traqueal.

Neurológicos: Cistos aracnóides; aumento dos ventrículos laterais; hiperintensidade leve periventricular em T2/FLAIR; aumento de espaços periventriculares; mielopatia cervical; estenose do canal cervical.

Esqueléticos: fusão incompleta dos centros de ossificação de C2;
protusão de discos intervertebrais; espessamento da diploe;  instabilidade da coluna cervical; displasia do odontóide; sela túrcica em J;sela túrcica em ômega; alargamento da sínfise pubiana; achatamento da cabeça femoral; irregularidade do processo condilar da mandíbula; pescoço curto.

Cardíacos: regurgitação tricúspide; regurgitação pulmonar; estenose mitral; estenose aórtica; estenose pulmonar; distúrbios de condução; insuficiência cardíaca esquerda.

Outros:, doença pulmonar restritiva; hipertensão pulmonar;; hérnia inguinal; diarréia crônica; constipação crônica; síndrome do túnel do carpo; crises convulsivas.

Ausentes

Deficiência intelectual

 

Referências:
1. Ashworth JL, Biswas S, Wraith E, Lloyd IC. The ocular features of the mucopolysaccharidoses. Eye. 2006 May;20(5):553–63.
2. Azevedo A, Schwartz I, Kalakun L, Brustolin S, Burin M, Beheregaray A, et al. Clinical and biochemical study of 28 patients with mucopolysaccharidosis type VI: Study of 28 patients with MPS VI. Clinical Genetics. 2004 Jun 25;66(3):208–13.
3. Borlot F, Arantes PR, Quaio CR, da Silva Franco JF, Lourenço CM, Bertola DR, et al. New insights in mucopolysaccharidosis type VI: Neurological perspective. Brain and Development. 2014 Aug;36(7):585–92.
4. Braunlin EA, Harmatz PR, Scarpa M, Furlanetto B, Kampmann C, Loehr JP, et al. Cardiac disease in patients with mucopolysaccharidosis: presentation, diagnosis and management. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2011 Dec;34(6):1183–97.
5. Cavaleiro RM dos S, Pinheiro M das GR, Pinheiro LR, Tuji FM, Feio P do SQ, de Souza ICN, et al. Dentomaxillofacial manifestations of mucopolysaccharidosis VI: clinical and imaging findings from two cases, with an emphasis on the temporomandibular joint. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology and Oral Radiology. 2013 Aug;116(2):e141–8.
6. for the CSP Study Group, Hendriksz CJ, Giugliani R, Harmatz P, Lampe C, Martins AM, et al. Design, baseline characteristics, and early findings of the MPS VI (mucopolysaccharidosis VI) Clinical Surveillance Program (CSP). Journal of Inherited Metabolic Disease. 2013 Mar;36(2):373–84.
7. Giugliani R, Harmatz P, Wraith JE. Management guidelines for mucopolysaccharidosis VI.Pediatrics.2007;120(2):405-418
8. Jurecka A, Zakharova E, Malinova V, Voskoboeva E, Tylki-Szyma?ska A. Attenuated osteoarticular phenotype of type VI mucopolysaccharidosis: a report of four patients and a review of the literature. Clinical Rheumatology. 2014 May;33(5):725–31.
9. Valayannopoulos V, Nicely H, Harmatz P, Turbeville S. Mucopolysaccharidosis VI. Orphanet J Rare Dis. 2010;5:5

 

Mucopolissacaridose tipo VII

 

A mucopolissacaridose tipo VII, ou síndrome de Sly, é causada pela deficiência da enzima beta-glucuronidase, o que leva ao acúmulo dos GAGs dermatan sulfato, heparan sulfato e condroitin-4,6-sulfato. A apresentação clínica mais comum é a hidropsia fetal não-imune e o diagnóstico deve ser considerado em famílias em que a hidropsia é um evento recorrente. Dentre os indivíduos que sobrevivem à gestação, os sintomas variam desde uma forma neonatal grave, com fenótipo semelhante à MPS I, com morte precoce até uma apresentação leve, sem envolvimento cognitivo e sobrevida longa. Outros sinais ou sintomas incluem disostose múltipla, hepatoesplenomegalia e face infiltrada. O diagnóstico é baseado na quantificação dos GAGs urinários e determinação dos GAGs específicos. O diagnóstico bioquímico é realizado com a análise da atividade da enzima beta-glucuronidase em leucócitos ou fibroblastos. O diagnóstico genético é realizado a partir da análise do gene GUSB. Uma enzima recombinante já está sendo testada em humanos, porém ainda não foi aprovada para uso comercial.

 

Frequencia

Sinais e sintomas

Obrigatórios

---

Usualmente presentes

hidropsia fetal; edema de extremidades ao nascimento; face grosseira; deficiência intelectual; hepatoesplenomegalia; disostose múltipla; neutrófilos com grânulos de Alder-Reilly

Podem estar presentes

Pescoço curto; opacidade da córnea; protusão do esterno
diastase do reto; hérnias; epilepsia; colestase neonatal; hipertensão arterial; luxação congênita de quadril; necrose da cabeça do fêmur; perda auditiva. hidrocefalia; coarctação da aorta; insuficiência aórtica; espessamento valvar; estenose aórtica; estenose de artérias coronárias.

Ausentes

Mancha vermelho cereja na fundoscopia; leucodistrofia.

 

Referências
1. Arash L, Karabul N, Whybra C, Kampmann C, Beck M, Mengel E. Mucopolysaccharidosis Type VII (Sly disease) survivors. Molecular Genetics and Metabolism. 2013 Feb;108(2):S20.
2. Bernsen PL, Wevers RA, Gabreëls FJ, Lamers KJ, Sonnen AE, Stekhoven JH. Phenotypic expression in mucopolysaccharidosis VII.J Neurol Neurosurg Psychiatr. 1987 Jun;50(6):699–703.
3. Den Hollander NS, Kleijer WJ, Schoonderwaldt EM, Los FJ, Wladimiroff JW, Niermeijer MF.In-utero diagnosis of mucopolysaccharidosis type VII in a fetus with an enlarged nuchal translucency.Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 2000 Jul;16(1):87–90.
4. Gillett PM, Schreiber RA, Jevon GP, Israel DM, Warshawski T, Vallance H, et al. Mucopolysaccharidosis type VII (Sly syndrome) presenting as neonatal cholestasis with hepatosplenomegaly. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2001 Aug;33(2):216–20.
5. Gniadek TJ, Singer N, Barker NJ, Spevak PJ, Crain BJ, Valle D, et al. Cardiovascular pathologies in mucopolysaccharidosis type VII (Sly Syndrome).Cardiovascular Pathology. 2015 Sep;24(5):322–6.
6. Peterson L, Parkin J, Nelson A. Mucopolysaccharidosis Type VII: A Morphologic, Cytochemical, and Ultrastructural Study of the Blood and Bone Marrow. American Journal of Clinical Pathology. 1982 Oct 1;78(4):544–8.
7. Schwartz I, Silva LR, Leistner S, Todeschini LA, Burin MG, Pina-Neto JM, et al. Mucopolysaccharidosis VII: clinical, biochemical and molecular investigation of a Brazilian family: Letter to the Editor. Clinical Genetics. 2003 Jul 10;64(2):172–5.
8. Venkat-Raman N, Sebire NJ, Murphy KW. Recurrent fetal hydrops due to mucopolysaccharidoses type VII. Fetal diagnosis and therapy. 2006;21(3):250-254

 

Mucolipidose tipo II

 

Mucolipidose tipo II (ML tipo II), também chamada de doença I-cell,  é causada pela deficiência da enzima N-acetilglucosaminil fosfotransferase, responsável pelo correto endereçamento de várias enzimas até o lissosomo. As características fenotípicas são semelhantes às de indivíduos com a forma grave de MPS I, porém com o aparecimento dos sintomas mais precoce. Os pacientes apresentam hipertrofia gengival, macroglossia, face infiltrada, hirsutismo, hérnias, disostose múltipla, hepatoesplenomegalia, opacificação da córnea, perda auditiva, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, sendo fatal nos primeiros anos de vida devido a complicações cardio-respiratórias. Do ponto de vista bioquímico, há aumento sérico de hidrolases lisossomais, com diminuição da concentração dessas enzimas em fibroblastos. O diagnóstico genético pode ser realizado com o sequenciamento do gene GNPTAB, que codifica as subunidades alfa e beta da N-acetilglucosaminil fosfotransferase. O tratamento é sintomático e suportivo.

 

Frequencia

Sinais e sintomas

Obrigatórios

Face grosseira (fronte proeminente; epicanto; ponte nasal plana; narinas antevertidas); baixa estatura; atraso de desenvolvimento; rigidez articular; evidência de hiperparatireoidismo

Usualmente presentes

Esqueléticos: Neoformação óssea periosteal, com formação de um "manto" em ossos tubulares longos no primeiro ano de vida; irregularidade dos metacarpos; corpos vertebrais curtos e arredondados; mãos em garra; giba; cifoescoliose; proeminência da sutura metópica;

Outros: Hipertrofia gengival;sopro cardíaco; hepatomegalia; incapacidade de marcha; ausência de desenvolvimento da fala; hipotonia; espessamento da pele; infecções de vias aéreas superiores recorrentes; pneumonia recorrente.

Podem estar presentes

Esplenomegalia; opacidade de córnea; deformidade torácica; deslocamento congênito do quadril; hérnia inguinal; hérnia umbilical; diastase de reto abdominal; insuficiência cardíaca congestiva; espessamento de valvas aórtica e mitral; macroglossia.

Ausentes

Espessamento da calvária

 

Referências
1. Cathey SS, Kudo M, Tiede S, et al. Molecular order in mucolipidosis II and III nomenclature. American journal of medical genetics. Part A. 2008;146A(4):512-513.
2. Cathey SS, Leroy JG, Wood T, Eaves K, Simensen RJ, Kudo M, et al. Phenotype and genotype in mucolipidoses II and III alpha/beta: a study of 61 probands. Journal of Medical Genetics. 2010 Jan 1;47(1):38–48.
3. David-Vizcarra G, Briody J, Ault J, Fietz M, Fletcher J, Savarirayan R, et al. The natural history and osteodystrophy of mucolipidosis types II and III: Mucolipidosis in Australasia. Journal of Paediatrics and Child Health. 2010 Mar 29;46(6):316–22.
4. Okada S, Owada M, Sakiyama T, Yutaka T, Ogawa M. I-cell disease: clinical studies of 21 Japanese cases. Clinical Genetics. 2008 Apr 23;28(3):207–15.
5. Otomo T, Muramatsu T, Yorifuji T, Okuyama T, Nakabayashi H, Fukao T, et al. Mucolipidosis II and III alpha/beta: mutation analysis of 40 Japanese patients showed genotype–phenotype correlation. Journal of Human Genetics. 2009 Mar;54(3):145–51.

 

Mucolipidose tipo III

 

A mucolipidose tipo III (ML tipo III), também conhecida como Polidistrofia Pseudo-Hurler, é, assim como a ML tipo II, causada pela deficiência da enzima N-acetilglucosaminil fosfotransferase. Portanto, o diagnóstico bioquímico se dá da mesma forma, com a análise de hidrolases lisossomais no plasma e em fibroblastos. No entanto, tanto variantes no gene GNPTAB (que codifica as subunidades alfa e beta da proteína) como no gene GNPTG (que codifica a subunidade gama) podem causar ML tipo III. Os pacientes apresentam sintomas durante a infância, mais tardiamente que os pacientes com ML tipo II, caracterizados por parada do crescimento, rigidez das articulações e disostose múltipla. A infiltração da face é, geralmente, leve e a maioria dos pacientes são cognitivamente normais, ou apresentam leve retardo. A sobrevida é entre 30-50 anos e a principal causa de morte é a doença restritiva pulmonar em associação à lesões de valvas cardíacas. Displasia de quadril é uma importante causa de morbidade, sendo indicada colocação de próteses articulares. Geralmente, os pacientes com mutações em GNPTG apresentam fenótipo atenuado. Não há tratamento específico para ML tipo III.

 

Frequencia

Sinais e sintomas

Obrigatórios

Osteodistrofia progressiva; rigidez articular.

Usualmente presentes

Face grosseira; sopro cardíaco; espessamento de valvas cardíacas; atraso de desenvolvimento motor; síndrome do túnel do carpo; redução da densidade óssea; dificuldade de marcha; limitação da amplitude de movimento do ombro.

Podem estar presentes

Opacidade de córnea; glaucoma juvenil; miopia; otite média recorrente; deformidade torácica; contraturas articulares; displasia do quadril; hérnia inguinal; hérnia umbilical; hipetrofia gengival; dificuldade de fala;
hepatomegalia e/ou esplenomegalia.

Ausentes

Espessamento da calvária.

 

1. Cathey SS, Kudo M, Tiede S, et al. Molecular order in mucolipidosis II and III nomenclature. American journal of medical genetics. Part A. 2008;146A(4):512-513.
2. Cathey SS, Leroy JG, Wood T, Eaves K, Simensen RJ, Kudo M, et al. Phenotype and genotype in mucolipidoses II and III alpha/beta: a study of 61 probands. Journal of Medical Genetics. 2010 Jan 1;47(1):38–48.
3. David-Vizcarra G, Briody J, Ault J, Fietz M, Fletcher J, Savarirayan R, et al. The natural history and osteodystrophy of mucolipidosis types II and III: Mucolipidosis in Australasia. Journal of Paediatrics and Child Health. 2010 Mar 29;46(6):316–22.
4. Otomo T, Muramatsu T, Yorifuji T, Okuyama T, Nakabayashi H, Fukao T, et al. Mucolipidosis II and III alpha/beta: mutation analysis of 40 Japanese patients showed genotype–phenotype correlation. Journal of Human Genetics. 2009 Mar;54(3):145–51.

 

Tay-Sachs

 

A doença de Tay-Sachs é uma gangliosidose GM2, causada pela deficiência da enzima beta-hexosaminidase A, sendo pan-étnica, porém com uma alta prevalência na população de judeus Ashkenazi. Os primeiros sintomas aparecem entre 3 e 5 meses de vida, caracterizados por hipotonia e perda de marcos do desenvolvimento, com reflexos de sobresalto exacerbados, crises convulsivas, perda visual e presença de mancha vermelho-cereja vista na fundoscopia. A partir de 18 meses há aumento do perímetro cefálico, com postura de decerebração e completa irresponsividade no segundo ano de vida. A sobrevida média é de 2 a 5 anos, com a principal causa de morte sendo complicações respiratórias. Existe uma forma juvenil, caracterizada por início dos sintomas entre 2 e 10 anos, com ataxia, distonia, espasticidade, demência e epilepsia, com sobrevida até a segunda década e uma forma adulta, em que os pacientes podem ter inteligência normal e apresentar distonia, ataxia e alterações psiquiátricas. O diagnóstico bioquímico é realizado com a análise da atividade da enzima beta-hexosaminidase A em plasma, leucócitos ou fibroblastos. O diagnóstico genético é realizado com a análise do gene HEXA. Não há tratamento específico aprovado para doença de Tay-Sachs, embora estejam ocorrendo ensaios clínicos com chaperonas e estudos em modelo animal com terapia gênica, com resultados promissores.

 

Frequencia

Sinais e sintomas

Obrigatórios

Deterioração neurológica progressiva

Usualmente presentes

Regressão neurológica, atraso de desenvolvimento, deficiência intelectual, resposta de sobressalto exagerada, hipotonia muscular, epilepsia, mancha vermelho cereja na fundoscopia, atrofia óptica, espasticidade, hiperintensidade em T2 de gânglios basais, hipomielinização difusa*.

Podem estar presentes

Baixo ganho ponderal, distúrbios de sono, perda auditiva, irritabilidade, psicose,fasciculações, discinesia, ataxia**, disartria, disfagia, gagueira, atrofia cerebelar, macrocefalia, diarreia/constipação, contraturas de membros, incontinência (urinária ou fecal), alteração de substância branca subcortical, neuropatia.

Ausentes

Hepatoesplenomegalia; face grosseira; disostose múltipla; angioqueratomas.

* Ausente nas formas de início tardio. ** Nas formas de início tardio, é uma manifestação usualmente presente.

 

Referências
1. Bley AE, Giannikopoulos OA, Hayden D, Kubilus K, Tifft CJ, Eichler FS. Natural history of infantile G(M2) gangliosidosis. Pediatrics. 2011 Nov;128(5):e1233–1241.
2. Clarke JT, Mahuran DJ, Sathe S, et al. An open-label Phase I/II clinical trial of pyrimethamine for the treatment of patients affected with chronic GM2 gangliosidosis (Tay-Sachs or Sandhoff variants). Molecular genetics and metabolism. 2011;102(1):6-12.
3. Maegawa GHB, Stockley T, Tropak M, Banwell B, Blaser S, Kok F, et al. The Natural History of Juvenile or Subacute GM2 Gangliosidosis: 21 New Cases and Literature Review of 134 Previously Reported. PEDIATRICS. 2006 Nov 1;118(5):e1550–e1562.
4. Mahuran DJ. Biochemical consequences of mutations causing the GM2 gangliosidoses.Biochim Biophys Acta.1999;1455(2-3):105-138.
5. Myerowitz R, Lawson D, Mizukami H, Mi Y, Tifft CJ, Proia RL. Molecular pathophysiology in Tay-Sachs and Sandhoff diseases as revealed by gene expression profiling.Human molecular genetics.2002;11(11):1343-1350
6. Nalini A, Christopher R. Cerebral glycolipidoses: clinical characteristics of 41 pediatric patients. J Child Neurol. 2004 Jun;19(6):447–52.
7. Neudorfer O, Pastores GM, Zeng BJ, Gianutsos J, Zaroff CM, Kolodny EH. Late-onset Tay-Sachs disease: Phenotypic characterization and genotypic correlations in 21 affected patients. Genetics in Medicine. 2005 Feb;7(2):119–23.
8. Scott SA, Edelmann L, Liu L, Luo M, Desnick RJ, Kornreich R. Experience with carrier screening and prenatal diagnosis for 16 Ashkenazi Jewish genetic diseases. Human mutation.2010;31(11):1240-1250
9. Shapiro BE, Natowicz MR. Late-onset Tay-Sachs disease presenting as a childhood stutter. J Neurol Neurosurg Psychiatr. 2009 Jan;80(1):94–5.
10. Steenweg ME, Vanderver A, Blaser S, Bizzi A, de Koning TJ, Mancini GMS, et al. Magnetic resonance imaging pattern recognition in hypomyelinating disorders. Brain. 2010 Oct;133(10):2971–82.

 

Sandhoff

 

A doença de Sandhoff é uma gangliosidose GM2, causada pela deficiência das enzimas beta-hexosaminidase A e beta-hexosaminidase B. A apresentação clínica é semelhante à doença de Tay-Sachs, com formas infantil, juvenil e adulta. Sintomas psiquiátricos, como psicose são relativamente comuns na forma adulta. O diagnóstico bioquímico é realizado através da detecção de N-acetilglucosaminil sacarídeos na análise de oligossacarídeos urinários, além da detecção  da deficiência combinada das enzimas beta-hexosaminidase A e beta-hexosaminidase B em plasma, leucócitos ou fibroblastos. O diagnóstico genético é realizado com a análise do gene HEXB. O tratamento é sintomático e suportivo.

 

Frequencia

Sinais e sintomas

Obrigatórios

Deterioração neurológica progressiva

Usualmente presentes

Regressão neurológica, epilepsia, resposta de sobressalto exagerada, mancha vermelho cereja na fundoscopia

Podem estar presentes

Hepatomegalia, Linfócitos vacuolados, atrofia óptica, macrocefalia, perda auditiva, diarreia/constipação, baixo ganho ponderal, distúrbios de sono, disfagia, contraturas de membros, incontinência (urinária ou fecal), neuropatia, alteração de substância branca subcortical, atrofia cerebelar.

Ausentes

Hepatoesplenomegalia; face grosseira; disostose múltipla; angioqueratomas.

 

Referências
1. Clarke JT, Mahuran DJ, Sathe S, et al. An open-label Phase I/II clinical trial of pyrimethamine for the treatment of patients affected with chronic GM2 gangliosidosis (Tay-Sachs or Sandhoff variants). Molecular genetics and metabolism. 2011;102(1):6-12.
2. Maegawa GHB, Stockley T, Tropak M, Banwell B, Blaser S, Kok F, et al. The Natural History of Juvenile or Subacute GM2 Gangliosidosis: 21 New Cases and Literature Review of 134 Previously Reported. PEDIATRICS. 2006 Nov 1;118(5):e1550–62.
3. Myerowitz R, Lawson D, Mizukami H, Mi Y, Tifft CJ, Proia RL. Molecular pathophysiology in Tay-Sachs and Sandhoff diseases as revealed by gene expression profiling.Human molecular genetics.2002;11(11):1343-1350
4. Nalini A, Christopher R. Cerebral glycolipidoses: clinical characteristics of 41 pediatric patients. J Child Neurol. 2004 Jun;19(6):447–52.

 

11.   Niemann-Pick tipo A/B

 

As doenças de Niemann-Pick tipo A e tipo B são doenças autossômicas recessivas, causadas pela deficiência da enzima esfingomielinase que leva ao acúmulo de esfingomielina nos lisossomos, especialmente de células do sistema reticulo-endotelial, alterando a aparência dos histiócitos, sendo esses chamados de células de Niemann-Pick ou células espumosas. O tipo A é a forma mais grave e é caracterizada por início dos sintomas nos primeiros meses de vida, com atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, hipotionia, neurodegeneração, hepatoesplenomegalia, dificuldade para se alimentar, vômitos recorrentes e constipação. A sobrevida média é de 3 anos, devido ao comprometimento neurológico importante. O tipo B é caracterizado por doença visceral, sem comprometimento neurológico. Os pacientes apresentam hepatoesplenomegalia e envolvimento pulmonar, caracterizado por infiltração alveolar. A sobrevida é até a fase adulta, tendo sido reportados pacientes com mais de 60 anos. O diagnóstico bioquímico é realizado através da análise da atividade da esfingomielinase em leucócitos ou fibroblastos. O diagnóstico genético é realizado com a análise do gene SMPD1. Não há tratamento específico aprovado para a doença de Niemann-Pick, porém já existem ensaios clínicos com esfingomielinase recombinante para a terapia de reposição enzimática para o tipo B.

 

Frequencia

Sinais e sintomas

Obrigatórios

---

Usualmente presentes

Plaquetopenia; hepatoesplenomegalia**; aumento de enzimas hepáticas; redução da difusão de monóxido de carbono; alterações intersticiais na imagem pulmonar; doença pulmonar restritiva; redução do HDL; aumento da quitotriosidase; baixo peso; baixa estatura

Podem estar presentes

Hematológicos: Anemia*; leucopenia; sangramento (epistaxe; hematoma subdural, hematêmese, hemoptise, hemotórax, menorragia);

Gastrointestinais e hepáticos: vômitos; diarreia; constipação; insuficiência hepática; hipertensão portal; varizes esofágicas; ascite; cirrose.

Cardiopulmonar: insuficiência aórtica; prolapso de valva mitral; pericardite; bradicardia; taquicardia episódica; hipertrofia do ventrículo esquerdo; doença coronariana; intervalo PR curto; bloqueio de condução interventricular; falta de ar; pneumonia recorrente.

Neurológicos : atraso do desenvolvimento**; neurodegeneração**;  deficiência cognitiva; hipotonia; nistagmo horizontal; alteração do movimento sacádico; hidrocefalia; atraso de mielinização; crises convulsivas; ausência de ondas III e V no potencial evocado de tronco cerebral.

Outros:Mancha vermelho cereja na retina; aumento do colesterol total; aumento do LDL; aumento dos triglicerídeos; sintomas articulares; osteoporose.

Ausentes

Face grosseira; disostose múltipla; paralisia do olhar conjugado vertical.

 

Referências
1. Hollak CEM, de Sonnaville ESV, Cassiman D, Linthorst GE, Groener JE, Morava E, et al. Acid sphingomyelinase (Asm) deficiency patients in The Netherlands and Belgium: Disease spectrum and natural course in attenuated patients. Molecular Genetics and Metabolism. 2012 Nov;107(3):526–33.
2. McGovern MM, Wasserstein MP, Giugliani R, Bembi B, Vanier MT, Mengel E, et al. A prospective, cross-sectional survey study of the natural history of Niemann-Pick disease type B. Pediatrics.2008 Aug;122(2):e341-349.
3. Wasserstein MP, Desnick RJ, Schuchman EH, Hossain S, Wallenstein S, Lamm C, et al. The natural history of type B Niemann-Pick disease: results from a 10-year longitudinal study. Pediatrics. 2004 Dec;114(6):e672-677.
4. Vanier MT. Niemann-Pick diseases. Handbook of clinical neurology.2013;113:1717-1721.

 

Niemann-Pick tipo C

 

A doença de Niemann-Pick tipo C é uma doenca autossômica recessiva, causada pelo defeito no tráfico intracelular do colesterol e de esfingolipídios, levando a acúmulo de colesterol não esterificado nos lisossomos. Mais de 90% dos pacientes apresentam mutações no gene NPC1, que codifica uma proteína transmembrana necessária para o transporte do colesterol livre para fora do lisossomo. O restante dos pacientes apresentam mutações no gene NPC2, que codifica uma proteína solúvel presente nos lisossomos que parece funcionar como carreadora do colesterol livre até a proteína NPC1 para ser exteriorizado. A doença de Niemman-Pick tipo C é neurodegenerativa, com grande variabilidade fenotípica. A forma neonatal se apresenta com colestase e falência hepática, antes do aparecimento do comprometimento neurológico. A forma infantil precoce é caracterizada por esplenomegalia com ou sem hepatomegalia, além de hipotonia e atraso do desenvolvimento neuropsicomotor. A forma infantil tardia é caracterizada por alteração de marcha, atraso da fala e cataplexia. A forma juvenil, por ataxia, epilepsia e cataplexia e a forma adulta por problemas psiquiátricos, ataxia, distonia e demência. Há uma sobreposição entre todas as formas, mas a paralisia do olhar vertical é sinal comum a todas as formas com apresentação neurológica. O diagnóstico pode ser realizado com a utilização da coloração de Filipin em cultura de fibroblastos para detectar a alteração do metabolismo da esterificação do colesterol, além da deteção de células espumosas ou histiócitos azul-marinho em biópsias de fígado, baço e medula óssea. A dosagem de oxiesteróis no plasma pode ser utilizado como biomarcador, porém não é patognomônico. O diagnóstico genético é realizado a partir da análise dos genes NPC1 e NPC2, com sequenciamento completo e análise de deleções e duplicações. Miglustat é uma forma de terapia de redução de substrato, aprovada pela EMA para uso em pacientes com formas neurológicas da doença. Não há tratamento aprovado para as formas viscerais, cujo tratamento é sintomático e suportivo.

 

Frequencia

Sinais e sintomas

Obrigatórios

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Usualmente presentes

Ataxia cerebelar; disartria; disfagia;esplenomegalia; declínio cognitivo pré-senil; paralisia do olhar conjugado vertical.

Podem estar presentes

Distonia; coréia; parkinsonismo; alucinações; delírios; espasticidade; atraso de desenvolvimento; leucodistrofia; atrofia cerebral; crises convulsivas*; cataplexia*; hepatomegalia**; hipotonia**; atraso de desenvolvimento**; icterícia neonatal prolongada**; insuficiência hepática neonatal***; ascite fetal***

Ausentes

Face grosseira; angioqueratomas; disostose múltipla.

* usualmente presente na apresentação infantil tardia e juvenil
** usualmente presente na apresentação infantil precoce
*** usualmente presente na apresentação neonatal

 

Referências
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Gaucher tipo 1, tipo 2 e tipo 3

 

A doença de Gaucher é causada pela deficiência da enzima beta glicosidase (GBA) o que leva ao acúmulo de glicosilceramida nas células reticuloendoteliais do fígado, baço e medula óssea, principalmente. As manifestações clínicas são extremamente variáveis e a doença pode ser classificada em três tipos. O tipo 1, é a forma crônica e não-neurológica, representando 95% dos casos. Os pacientes apresentam hepatoesplenomegalia, alterações ósseas, como dor e osteonecrose, além de citopenias. A expectativa de vida é semelhante à da população geral. O tipo 2, é a forma neuropática aguda, caracterizada pelo início dos sintomas no primeiro ano de vida, com rápida progressão neurológica e organomegalia. A sobrevida é limitada aos primeiros dois anos. O tipo 3 é a forma neuropática subaguda e é caracterizada por apraxia oculomotora, epilepsia e ataxia, além de manifestações viscerais presentes no tipo 1, com sobrevida até a fase adulta. O diagnóstico bioquímico é realizado com a análise da atividade da GBA em leucócitos ou fibroblastos, podendo também ser utilizada a enzima quitotriosidade que é um biomarcador muito sensível para a doença. O diagnóstico molecular é realizado através do sequenciamento do gene GBA1.  O tratamento pode ser realizado com a terapia de reposição enzimática, sendo essa a forma mais difundida, por via endovenosa  ou com a terapia de redução de substrato, por via oral.

 

Frequencia

Sinais e sintomas

Obrigatórios

----

Usualmente presentes

Hematológicos:Leucopenia, Plaquetopenia, Anemia, aumento de ferritina, deficiência da função dos neutrófilos, hematopoiese extramedular, coagulopatia, equimoses.

Outros:Esplenomegalia, Hepatomegalia, Doença óssea radiológica, Deformidade em frasco de Erlenmeyer,baixa estatura, deficiência de vitamina B12, baixos níveis de HDL, aumento do nível sérico da enzima conversora de antiotensina, aumento da quitotriosidase

Podem estar presentes

Neurológicos:Neuropatia periférica, parkinsonismo, demência por corpos de Lewy,hiposmia, paralisia do olhar conjugado horizontal*, apraxia oculomotora*, estrabismo*, epilepsia mioclônica progressiva*, ataxia*,  déficit cognitivo progressivo*,  postura em opistótono**, oftalmoparesia **, atrofia cerebral**, hipotonia**, déficit auditivo**, déficit visual**,  sequencia de acinesia fetal***.

Gastrointestinal:Colelitíase, alteração da função hepática, hipertensão porta.

Hematológicos: Gamopatia monoclonal de significado incerto, mieloma múltiplo, anemia hemolítica autoimune, epistaxe.

Esqueléticos: Crise óssea aguda, Dor óssea, necrose avascular, fraturas ósseas, lesão osteolítica focal, osteoartrite degenerativa, osteopenia, cifoescoliose*.

Outros:Afilamento retiniano, depósitos pré-retinianos circunscritos, calcificação da aorta*, calcificação de valvas cardíacas*, Doença pulmonar infiltrativa* , febre**,  Ictiose neonatal**, hidropsia fetal***.

Ausentes

Face grosseira, disostose múltipla, linfócitos vacuolados, mancha vermelho cereja na fundoscopia, leucodistrofia.

* Usualmente presente no tipo 3. ** Usualmente presente no tipo 2. *** Usualmente presente na forma perinatal letal

 

Referências:
1. Baris, H. N., Cohen, I. J. & Mistry, P. K. Gaucher disease: the metabolic defect, pathophysiology, phenotypes and natural history. Pediatr.Endocrinol.Rev. PER 12 Suppl 1, 72–81 (2014).
2. Chetrit, E. B. et al. Phenotype in patients with Gaucher disease and Parkinson disease. Blood Cells.Mol. Dis. 50, 218–221 (2013).
3. Giraldo, P. et al. Neurological manifestations in patients with Gaucher disease and their relatives, it is just a coincidence? J. Inherit. Metab.Dis. 34, 781–787 (2011).
4. Grabowski GA. Gaucher disease and other storage disorders. Hematology / the Education Program of the American Society of Hematology.American Society of Hematology.Education Program.2012;2012:13-18
5. Gupta, N., Oppenheim, I. M., Kauvar, E. F., Tayebi, N. & Sidransky, E. Type 2 Gaucher disease: Phenotypic variation and genotypic heterogeneity. Blood Cells.Mol. Dis. 46, 75–84 (2011).
6. Kaplan, P., Andersson, H. C., Kacena, K. A. & Yee, J. D. The clinical and demographic characteristics of nonneuronopathic Gaucher disease in 887 children at diagnosis. Arch. Pediatr. Adolesc.Med. 160, 603–608 (2006).
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8. McNeill, A. et al. Hyposmia and cognitive impairment in Gaucher disease patients and carriers. Mov.Disord. Off. J. Mov. Disord.Soc. 27, 526–532 (2012).
9. Mistry PK, Lukina E, Ben Turkia H, et al. Effect of oral eliglustat on splenomegaly in patients with Gaucher disease type 1: the ENGAGE randomized clinical trial. JAMA : the journal of the American Medical Association. 2015;313(7):695-706.
10. Pastores, G. M. & Hughes, D. A. in GeneReviews(®) (eds. Pagon, R. A. et al.) (University of Washington, Seattle, 1993).
11. Seidova, S.-F., Kotliar, K., Foerger, F., Klopfer, M. & Lanzl, I. Functional retinal changes in Gaucher disease. Doc. Ophthalmol. 118, 151–154 (2009).
12. Thomas, A. S., Mehta, A. B. & Hughes, D. A. Diagnosing Gaucher disease: An on-going need for increased awareness amongst haematologists. Blood Cells.Mol. Dis. 50, 212–217 (2013).
13. Weinreb NJ, Charrow J, Andersson HC, et al. Effectiveness of enzyme replacement therapy in 1028 patients with type 1 Gaucher disease after 2 to 5 years of treatment: a report from the Gaucher Registry. The American journal of medicine.2002;113(2):112-119

 

Fabry

 

A doença de Fabry éuma doença lisossômica herdada de forma ligada ao cromossomo X e é causada pela deficiência da enzima alfa-galactosidase, o que leva ao acúmulo de globotriaosilceramida (Gb3), principalmente nos rins, células endoteliais, coração, cérebro e nervos. As manifestações clínicas podem ocorrer desde a infância e, mulheres e homens podem ser afetados, porémas mulheres, quando sintomáticas, costumam ter sintomas mais leves. Os principais sinais e sintomas são presença de angioqueratomas, alteração da sudorese, alteração do trânsito intestinal, acroparestesias, córnea verticilata, insuficiência renal, cardiomiopatia hipertrófica e acidente vascular encefálico. O diagnóstico bioquímico é realizado através da análise da atividade da enzima alfa-galactosidase em leucócitos ou fibroblastos, em homens. Pode ser utilizada a dosagem de Gb3 urinário e lysoGb3 no sangue, como biomarcadores auxiliares. O diagnóstico genético é realizado através da análise do gene GLA,sendo essa, a forma mais confiável para diagnosticar mulheres. O tratamento para doença de Fabry baseia-se no uso de sintomáticos e na terapia de reposição enzimática, porém já está disponível o uso de chaperonas farmacológicas para alguns pacientes que apresentam variantes responsivas.

 


Frequencia

Sinais e sintomas

Obrigatórios

---

Usualmente presentes

Dor neuropática; córnea verticilata; opacidades lenticulares; tortuosidade de vasos da conjuntiva e retina; angioqueratomas; hipertrofia do ventrículo esquerdo; disfunção renal ; proteinúria.

Podem estar presentes

Renais: insuficiência renal crônica; cistos renais; redução da diferenciação córtico-medular; esclerose glomerular.

Neurológicos:Ataque isquêmico transitório; acidente vascular cerebral; leucoencefalopatia multifocal; depressão; síndrome do túnel do carpo; neuropatia periférica; sonolência diurna; disfunção cognitiva; infarto lacunar; hemorragia intracerebral; atrofia cerebral; hipersinal do pulvinar em T1 na ressonância magnética.

Cardiovasculares: Hipertensão arterial; hipertrofia do septo interventricular; hipocinesia da parede posterior do ventrículo esquerdo;espessamento da valva mitral; espessamento da valva aórtica; disfunção diastólica; disfunção sistólica; infarto agudo do miocárdio; angina; redução do intervalo PR; alargamento do complexo QRS; taquicardia ventricular não sustentada; bradicardia sinusal; bloqueio atrioventricular.

Outros:Dismorfismos faciais; telangiectasias; anidrose; linfedema; gastroparesia;  diarreia; dor abdominal; hemorroidas; intolerância ortostática, distúrbios vasomotores; doença pulmonar obstrutiva; doença pulmonar restritiva; tosse crônica; apnéia obstrutiva do sono; atraso puberal; atraso de crescimento; anemia; fadiga; perda auditiva; zumbido; vertigem; uveíte crônica; edema palpebral; quemose conjuntival;  olho seco.

Ausentes

Hepatoesplenomegalia; disostose múltipla; mancha vermelho cereja na retina.

 

Referências:
1. Aerts JM, Groener JE, Kuiper S, et al. Elevated globotriaosylsphingosine is a hallmark of Fabry disease. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America.2008;105(8):2812-2817
2. Basic-Jukic N, Kes P, Coric M, Basic-Kes V. Renal complications of Fabry disease. Curr Pharm Des. 2013;19(33):6046–50.
3. Biegstraaten M, van Schaik IN, Wieling W, Wijburg FA, Hollak CE. Autonomic neuropathy in Fabry disease: a prospective study using the Autonomic Symptom Profile and cardiovascular autonomic function tests. BMC Neurology [Internet]. 2010 Dec [cited 2016 Dec 18];10(1). Available from: http://bmcneurol.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-2377-10-38
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Leucodistrofia Metacromática

 

Leucodistrofia metacromática é uma doença autossômica recessiva causada pela deficiência da enzima arilsulfatase A, responsável pela degradação de sulfatídeos presentes na bainha de mielina. Já foram identificadas três formas da doença. A forma infantil tardia é a mais comum e é caracterizada por hipotonia, diminuição dos reflexos profundos, regressão neurológica, com alteração cortical, cerebelar e de nervos periféricos, além de dificuldades para falar e se alimentar e atrofia óptica. A sobrevida é ao redor de 8 anos. A maioria dos indivíduos com a forma juvenil apresentam sintomas antes dos 6 anos de vida, geralmente com alteração de comportamento, dificuldades escolares, espasticidade, ataxia, sinais extrapiramidais, crises convulsivas e atrofia óptica. A sobrevida é ao redor de 20 anos. A forma adulta é a mais rara, caracterizada por sintomas psiquiátricos como paranoia, alucinação auditiva, demência, esquizofrenia, além de incontinência e perda de performance na escola ou trabalho.  O diagnóstico bioquímico baseia-se na análise da atividade da enzima arilsulfatase A em leucócitos ou fibroblastos, além da detecção do aumento de excreção de sulfatídeos urinários. O diagnóstico genético é realizado através da análise do gene ARSA. O tratamento é suportivo, porém o transplante de medula óssea é uma opção que pode prevenir a progressão da doença se realizado precocemente. Outras opções como terapia de reposição enzimática e terapia gênica estão em estudo.

 

Frequencia

Sinais e sintomas

Obrigatórios

Deterioração neuropsiquiátrica progressiva

Usualmente presentes

Disfunção cognitiva, alteração de substância brancado sistema nervoso central (tipicamente com preservação da mielinização perivascular e das fibras em U, podendo conferir um aspecto “tigróide”),hiperproteinorraquia, lentificação difusa no eletroencefalograma, espessamento da parede da vesícula biliar, atraso de desenvolvimento neuropsicomotor*, neuropatia periférica desmielinizante**, alteração da marcha**.

Podem estar presentes

Neuropsiquiátricos:Epilepsia, sinais piramidais, ataxia, irritabilidade, fraqueza muscular, rigidez, perda auditiva, atrofia óptica, atrofia cerebral, atrofia cerebelar, incontinência urinária, dor, alterações comportamentais, desinibição, alucinações.

Outras manifestações: Pólipo de vesícula biliar, hemobilia,papilomatose do trato gastrointestinal.

Ausentes

Face grosseira, disostose múltipla; angioqueratomas.

* Frequentemente ausente na forma juvenil e de início adulto
** Frequentemente ausente na forma de início adulto

 

Referências:
1. Agarwal A, Shipman PJ. Gallbladder polyposis in metachromatic leukodystrophy.Pediatric Radiology. 2013 May;43(5):631–3.
2. Artigalás O, Lagranha VL, Saraiva-Pereira ML, Burin MG, Lourenço CM, van der Linden H, et al. Clinical and biochemical study of 29 Brazilian patients with metachromatic leukodystrophy. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2010 Dec;33(S3):257–62.
3. Baumann N, Turpin J-C, Lefevre M, Colsch B. Motor and psycho-cognitive clinical types in adult metachromatic leukodystrophy: genotype/phenotype relationships? J Physiol Paris. 2002 Jun;96(3–4):301–6.
4. Biffi A, Cesani M, Fumagalli F, Carro UD, Baldoli C, Canale S, et al. Metachromatic leukodystrophy - mutation analysis provides further evidence of genotype-phenotype correlation. Clinical Genetics. 2008 Sep 11;74(4):349–57.
5. Gieselmann V. Metachromatic leukodystrophy: recent research developments. Journal of child neurology.2003;18(9):591-594.
6. Groeschel S, Kehrer C, Engel C, í Dali C, Bley A, Steinfeld R, et al. Metachromatic leukodystrophy: natural course of cerebral MRI changes in relation to clinical course. Journal of Inherited Metabolic Disease. 2011 Oct;34(5):1095–102.
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9. Krageloh-Mann I, Groeschel S, Kehrer C, et al. Juvenile metachromatic leukodystrophy 10 years post transplant compared with a non-transplanted cohort. Bone marrow transplantation.2013;48(3):369-375
10. Rauschka H, Colsch B, Baumann N, Wevers R, Schmidbauer M, Krammer M, et al. Late-onset metachromatic leukodystrophy: genotype strongly influences phenotype. Neurology. 2006 Sep 12;67(5):859–63.

 

Krabbe

 

A doença de Krabbe é uma doença autossômica recessiva causada pela deficiência da enzima galactocerebrosidase, responsável pela degradação da galactosilceramida que se acumula em macrófagos multinucleados (células globóides) no sistema nervoso central. A maioria dos pacientes apresentam sintomas entre os 3 e 6 meses de vida, como irritabilidade e sensibilidade aumentada a estímulos luminosos e táteis, seguida de rápida regressão neurológica. Outros sintomas característicos são hipertonia, hiperreflexia, opistótono, perda visual, auditiva e neuropatia periférica. A sobrevida média é de 2 anos. Há outras formas mais raras como a infantil tardia (início dos 6 meses aos 3 anos de vida), juvenil (3-8 anos) e adulta. Perda visual, ataxia, hemiparesia e regressão psicomotora insidiosa são encontradas nas formas de início tardio. O diagnóstico bioquímico é realizado com a análise da atividade da enzima galactocerebrosidase em leucócitos ou fibroblastos. O diagnóstico genético é realizado através da análise do gene GALC. Não há tratamento específico aprovado para doença de Krabbe, sendo esse suportivo. O transplante de medula óssea foi uma alternativa testada, porém os pacientes que se submeteram a essa alternativa evoluiram com progressão dos sintomas.

 

Frequencia

Sinais e sintomas

Obrigatórios

Deterioração neurológica progressiva

Usualmente presentes

Manifestações clínicas: Irritabilidade*, hipersensibilidade a estímulos*, perda de marcos do desenvolvimento*, opistótono*, dificuldade de alimentação, dificuldade de sustento cefálico, rigidez, mãos cerradas, epilepsia, apnéia, hipertonia apendicular, hipotonia axial, perda visual,

Exames complementares: hiperproteinorraquia, atrofia do mesencéfalo, neuropatia periférica sensório-motora, potenciais evocados sensitivos prolongados, alteração de substância branca do sistema nervoso central (tipicamente com predomínio na área periventricular e centro semioval, com preservação de fibras em u), atrofia do esplênio do corpo caloso.

Podem estar presentes

Baixo peso, baixa estatura, macrocefalia, calcificação intracraniana, febre de origem desconhecida, paraparesia espástica progressiva**, alargamento do nervo óptico,fraqueza unilateral**, alteração de marcha**

Ausentes

Disostose múltipla; hepatoesplenomegalia; angioqueratomas.

* Menos frequente em formas de início tardio.
**Usualmente presente em formas de início tardio

 

Referências
1. Duffner PK, Barczykowski A, Jalal K, Yan L, Kay DM, Carter RL. Early Infantile Krabbe Disease: Results of the World-Wide Krabbe Registry. Pediatric Neurology. 2011 Sep;45(3):141–8.
2. Duffner PK, Barczykowski A, Kay DM, Jalal K, Yan L, Abdelhalim A, et al. Later Onset Phenotypes of Krabbe Disease: Results of the World-Wide Registry. Pediatric Neurology. 2012 May;46(5):298–306.
3. Duffner PK, Caviness VS, Jr., Erbe RW, et al. The long-term outcomes of presymptomatic infants transplanted for Krabbe disease: report of the workshop held on July 11 and 12, 2008, Holiday Valley, New York. Genet Med. 2009;11(6):450-454.
4. Graziano ACE, Cardile V. History, genetic, and recent advances on Krabbe disease. Gene. 2015 Jan;555(1):2–13.
5. Hussain SA, Zimmerman HH, Abdul-Rahman OA, Hussaini SM, Parker CC, Khan M. Optic Nerve Enlargement in Krabbe Disease: A Pathophysiologic and Clinical Perspective. Journal of Child Neurology. 2011 May 1;26(5):642–4.
6. Kamate M, Hattiholi V. Normal Neuroimaging in Early-Onset Krabbe Disease. Pediatric Neurology. 2011 May;44(5):374–6.
7. Livingston JH, Graziano C, Pysden K, Crow YJ, Mordekar SR, Moroni I, et al. Intracranial calcification in early infantile Krabbe disease: nothing new under the sun: Case Report. Developmental Medicine & Child Neurology. 2012 Apr;54(4):376–9.
8. Suzuki K. Globoid cell leukodystrophy (Krabbe's disease): update. Journal of child neurology.2003;18(9):595-603.
9. Zuccoli G, Narayanan S, Panigrahy A, Poe MD, Escolar ML. Midbrain morphology reflects extent of brain damage in Krabbe disease. Neuroradiology. 2015 Jul;57(7):739–45.

 

Gangliosidose GM1

 

A gangliosidose GM1 é uma doença autossômica recessiva causada pela deficiência da enzima beta-galactosidase, com consequente acúmulo de gangliosideo GM1 no cérebro e vísceras. Quanto às manifestações clínicas, há três formas da doença. A forma infantil, ou tipo 1, é caracterizada por atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, dismorfias (face infiltrada, pele grossa, hipertrofia de gengiva, macroglossia), hepatoesplenomegalia, disostose múltipla e reflexo de sobressalto aumentado. Metade dos pacientes apresenta mancha vermelho-cereja ao exame de fundo de olho. A sobrevida é ao redor dos 2 anos de idade. A forma infantil tardia ou juvenil (tipo 2) tem o início dos sintomas mais insidioso, com visceromegalia, mancha vermelho-cereja ao exame de fundo de olho, sem alterações esqueléticas. Atraso do desenvolvimento neuropsicomotor é notado após 1 ano de vida, com progressivo declínio de funções corticais, crises convulsivas e movimentos anormais. A sobrevida é de 3 a 10 anos. A forma adulta, ou tipo 3, é caracterizada por início dos sintomas após a segunda década de vida, com ataxia, distonia, dificuldade na fala e degeneração espinocerebelar. Não há dismorfias, epilepsia, visceromegalia ou mancha vermelho-cereja na fundoscopia. O diagnóstico bioquímico é realizado através da análise da enzima beta-galactosidase em leucócitos ou fibroblastos e com a detecção de oligossacarídeos contendo galactose na urina. O diagnóstico genético é realizado com a análise do gene GLB1. O tratamento é sintomático e suportivo.

 

Frequencia

Sinais e sintomas

Obrigatórios

---

Usualmente presentes

Neurológicos: Atraso de desenvolvimento; distonia; disartria; hiperintensidade bilateral do putâmen; alterações de substância branca; atrofia cerebral; alteração dos movimentos oculares.

Outros: Face grosseira; baixa estatura; platispondilia; projeção anterior no corpo vertebral de L1; hepatoesplenomegalia; escoliose

Podem estar presentes

Encefalopatia; mioclonia; tetraparesia;atrofia cerebelar; corpo caloso fino; desmielinização; ataxia; perda auditiva; mancha vermelho cereja na retina; atrofia óptica; opacidade da córnea; catarata; deformidade da cabeça femoral; cifose; manchas mongólicas; macrocefalia; microcefalia; hidrocele; disfagia; angioqueratomas; células espumosas na medula óssea .

Ausentes

---

 

Referências
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6. Yoshida K, Oshima A, Sakuraba H, Nakano T, Yanagisawa N, Inui K, et al. GM1 gangliosidosis in adults: Clinical and molecular analysis of 16 Japanese patients. Annals of Neurology. 1992 Mar;31(3):328–32.

 

Alfa-manosidose

 

A alfa-manosidose é causada pela deficiência da atividade da enzima alfa-manosidase que leva à incompleta degradação de oligossacarídeos. As manifestações clínicas são caracterizadas por retardo mental, face infiltrada, perda auditiva, deformidades esqueléticas e distúrbios imunológicos. Baseado na gravidade dos sintomas, há duas formas distintas. A forma grave, ou tipo I,com hepatomegalia e morte precoce devido a infecções recorrentes e a forma atenuada, ou forma II, com perda auditiva, retardo mental e lenta progressão com sobrevida até a fase adulta.  O diagnóstico bioquímico é realizado com a análise da atividade da enzima alfa-manosidase em leucócitos ou fibroblastos. O diagnóstico genético é realizado com a análise do gene MAN2B1. Há relatos de transplante de medula óssea bem sucedidos em alguns pacientes. No momento, não há tratamento específico aprovado, porém já existem ensaios clínicos avaliando uma enzima recombinante para terapia de reposição enzimática.

 


Frequencia

Sinais e sintomas

Obrigatórios

Perda cognitiva progressiva; perda auditiva progressiva

Usualmente presentes

Neurológicos:Atraso do desenvolvimento; ataxia;  miopatia; redução da mielinização no sistema nervoso central; aumento dos complexos de manose na ressonância magnética com espectroscopia .

Esqueléticos: disostose múltipla; espessamento da calvária; deformidade de corpos vertebrais (ovóides, achatados; em forma de gancho); artrose.

Cabeça e pescoço: face grosseira (ponte nasal baixa; fronte proeminente; prognatismo);macrocefalia; macroglossia; hipertrofia gengival; dentes espaçados

Outros: Linfócitos vacuolados; aumento da excreção urinária de oligossacarídeos.

Podem estar presentes

Esqueléticos: Cifose; Escoliose; deformidade do esterno; geno valgo; deslocamento bilateral da patela.

Imunológicos: infecções recorrentes; otite recorrente; lupus eritematoso sistêmico; pancitopenia; cirrose biliar primária.

Neuropsiquiátricos: sintomas psicóticos; sintomas depressivos; ansiedade; atrofia cerebelar;atrofia cerebral; gliose; hidrocefalia; aumento dos espaços perivasculares na imagem cerebral.

Outros: Opacidade da córnea; catarata; retinose pigmentar; palidez de papila; estrabismo; sopro cardíaco; hepatomegalia.

Ausentes

Angioqueratomas

 

Referências
1. Beck M, Olsen KJ, Wraith JE, Zeman J, Michalski J-C, Saftig P, et al. Natural history of alpha mannosidosis a longitudinal study. Orphanet J Rare Dis. 2013 Jun 20;8:88.
2. Borgwardt L, Danielsen ER, Thomsen C, Månsson JE, Taouatas N, Thuesen AM, et al. Alpha-mannosidosis: characterization of CNS pathology and correlation between CNS pathology and cognitive function: Alpha-mannosidosis. Clinical Genetics. 2016 Apr;89(4):489–94.
3. Gutschalk A, Harting I, Cantz M, Springer C, Rohrschneider K, Meinck H-M. Adult alpha-mannosidosis: clinical progression in the absence of demyelination. Neurology. 2004 Nov 9;63(9):1744–6.
4. Malm D, Halvorsen DS, Tranebjaerg L, Sjursen H. Immunodeficiency in alpha-mannosidosis: a matched case-control study on immunoglobulins, complement factors, receptor density, phagocytosis and intracellular killing in leucocytes. Eur J Pediatr. 2000 Sep;159(9):699–703.
5. Malm D, Pantel J, Linaker OM. Psychiatric symptoms in alpha-mannosidosis. J Intellect Disabil Res. 2005 Nov;49(Pt 11):865–71.
6. Malm D, Nilssen Ø. Alpha-mannosidosis. Orphanet Journal of Rare Diseases.2008;3(1):21.
7. Malm D, Riise Stensland HMF, Edvardsen Ø, Nilssen Ø. The natural course and complications of alpha-mannosidosis—a retrospective and descriptive study.Journal of Inherited Metabolic Disease. 2014 Jan;37(1):79–82.
8. Michalski JC, Klein A. Glycoprotein lysosomal storage disorders: alpha- and beta-mannosidosis, fucosidosis and alpha-N-acetylgalactosaminidase deficiency. Biochim Biophys Acta. 1999;1455(2-3):69-84.

 

Lipofuscinose ceróide neuronal tipo 2

 

As lipofuscinoses ceróides neuronais (LCN) são colectivamente chamadas de doença de Batten e compreendem um grupo de 13 doenças, até o momento. Todas as formas de lipofuscinoses são caracterizadas por comprometimento neurológico progressivo, com variadas idades de apresentação. A LCN tipo 2 é uma doença autossômica recessiva, causada pela deficiência da enzima tripeptidilpeptidase (TPP) e inclui a forma infantil tardia ou juvenil. Crises convulsivas mioclônicas ou tônico-clônicas iniciadas entre 2 e 4 anos de vida, são as primeiras indicações da da LCN tipo 2. Outros sintomas são ataxia, retinite pigmentosa, perda visual e demência. A sobrevida é entre 10 e 15 anos. O diagnóstico bioquímico é realizado através da análise da atividade da enzima TPP em leucócitos ou fibroblastos. O diagnóstico genético é realizado através da análise do gene CLN2. O tratamento é sintomático e suportivo, porém já está em estudo clínico uma enzima recombinante para terapia de reposição enzimática.

 

Frequencia

Sinais e sintomas

Obrigatórios

Deterioração motora e cognitiva

Usualmente presentes

Manifestações clínicas:Epilepsia, mioclonias, ataxia, espasticidade, tremor, deficiência visual, demência, atrofia do nervo óptico, microcefalia.

Exames complementares:Presença de corpos curvilíneos na microscopia eletrônica*, atrofia cerebral e cerebelar (tipicamente com preservação dos gânglios da base e tálamo), prolongamento do potencial evocado visual, prolongamento do potencial evocado somatossensitivo,redução da resposta elétrica daeletroretinografia, resposta fotoparoxística no eletroencefalograma.

Podem estar presentes

Atraso de fala, Distonia, alteração de substância branca, atrofia do núcleo caudado, linfócitos vacuolados (mais discretos do que na LCN tipo 3).

Ausentes

Disostose múltipla; hepatoesplenomegalia.

* Em formas de início juvenil, corpos tipo “fingerprint” podem coexistir.

 

Referências:
1. Albert DV, Yin H, De Los Reyes EC, Vidaurre J. Unique Characteristics of the Photoparoxysmal Response in Patients With Neuronal Ceroid Lipofuscinosis Type 2: Can EEG Be a Biomarker? Journal of Child Neurology. 2016 Nov 1;31(13):1475–82.
2. Kohan R, Carabelos MN, Xin W, Sims K, Guelbert N, Cismondi IA, et al. Neuronal ceroid lipofuscinosis type CLN2: a new rationale for the construction of phenotypic subgroups based on a survey of 25 cases in South America. Gene. 2013 Mar 1;516(1):114–21.
3. Koul R, Al-Futaisi A, Ganesh A, Rangnath Bushnarmuth S. Late-Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis (CLN2/Jansky-Bielschowsky Type) in Oman. Journal of Child Neurology. 2007 May 1;22(5):555–9.
4. Mole SE, Williams RE. Neuronal Ceroid-Lipofuscinoses. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, Stephens K, eds. GeneReviews. Seattle (WA)1993.
5. Perez-Poyato MS, Marfa MP, Abizanda IF, Rodriguez-Revenga L, Sanchez VC, Gonzalez MJM, et al. Late Infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis: Mutations in the CLN2 Gene and Clinical Course in Spanish Patients. Journal of Child Neurology. 2013 Apr 1;28(4):470–8.
6. Schulz A, Kohlschutter A, Mink J, Simonati A, Williams R. NCL diseases - clinical perspectives. Biochimica et biophysica acta. 2013;1832(11):1801-1806.
7. Simonati A, Santorum E, Tessa A, Polo A, Simonetti F, Bernardina BD, et al. A CLN2 gene nonsense mutation is associated with severe caudate atrophy and dystonia in LINCL. Neuropediatrics. 2000 Aug;31(4):199–201.
8. Weleber RG. The dystrophic retina in multisystem disorders: the electroretinogram in neuronal ceroid lipofuscinoses. Eye (Lond). 1998;12 ( Pt 3b):580–90.
9. Wisniewski KE, Zhong N, Philippart M. Pheno/genotypic correlations of neuronal ceroid lipofuscinoses. Neurology. 2001 Aug 28;57(4):576–81.

 

Sialidose tipo I e tipo II

 

As sialidoses tipo I e tipo II são também chamadas de Mucolipidose tipo I, sendo causadas pela deficiência da enzima lisosomal neuraminidase, levando ao acúmulo de glicoproteínas sialatadas e oligosacarídeos. Nas sialidoses, o ácido siálico se liga à célula, em contraste às doenças do transporte do ácido siálico (por exemplo, doença de Salla) que são associadas ao aumento do ácido siálico livre e sialuria. A apresentação clínica da sialidose tipo I, geralmente, se dá entre a segunda e terceira décadas de vida, com alterações da marcha, alterações visuais, como cegueira noturna e para cores, perda visual progressiva e epilepsia mioclônica. Pode existir ainda infiltração leve da face e disostose múltipla. Os pacientes não apresentam comprometimento cognitivo e podem sobreviver até a idade adulta. A maioria dos pacientes apresenta a mancha vermelho-cereja ao exame do fundo do olho. A apresentação clínica da sialidose tipo II é caracterizada por sinais e sintomas mais graves, com um fenótipo semelhante à MPS I forma grave, com face infiltrada, hepatoesplenomegalia, disostose múltipla e regressão neurológica. Os sintomas podem se iniciar desde o nascimento, sendo fatal durante a infância. O diagnóstico é suspeitado quando há um padrão anormal de excreção urinária de oligossacarídeos e confirmado com a análise da atividade da enzima neuraminidase em fibroblastos. O diagnóstico genético é realizado a partir da análise do gene NEU1. O tratamento é sintomático e suportivo.

 

Frequencia

Sinais e sintomas

Obrigatórios

---

Usualmente presentes

Mioclonias; mancha vermelho cereja; ataxia; face grosseira*; hepato-esplenomegalia*;   atraso de desenvolvimento*; disostose múltipla*;  Potenciais evocados somatossensitivos de alta amplitude; redução do potencial evocado visual; aumento da excreção de sialil-oligossacarídeos; linfócitos vacuolados; células espumosas.

Podem estar presentes

Neurológicos: Crises epilépticas tonico-clonicas; polineuropatia; sinais piramidais; atrofia do vermis cerebelar; atrofia da ponte; atrofia cerebral; siringomielia; Perda auditiva

Outros: Necrose da cabeça do fêmur; escoliose; hérnia inguinal; hérnia umbilical; telangiectasias; catarata ; opacidade da córnea; envolvimento renal; distúrbio respiratório; hidropsia fetal**; ascite**; edema**

Ausentes

Fotossensibilidade

* Usualmente presente na forma infantil e juvenil da sialidose tipo II
** Usualmente presente na forma congênita da sialidose tipo II

 

Referências
1. Caciotti A, Rocco M, Filocamo M, Grossi S, Traverso F, d’Azzo A, et al. Type II sialidosis: review of the clinical spectrum and identification of a new splicing defect with chitotriosidase assessment in two patients. Journal of Neurology. 2009 Nov;256(11):1911–5.
2. Canafoglia L, Franceschetti S, Uziel G, Ciano C, Scaioli V, Guerrini R, et al. Characterization of severe action myoclonus in sialidoses. Epilepsy Research. 2011 Mar;94(1–2):86–93.
3. Canafoglia L, Robbiano A, Pareyson D, Panzica F, Nanetti L, Giovagnoli AR, et al. Expanding sialidosis spectrum by genome-wide screening: NEU1 mutations in adult-onset myoclonus. Neurology. 2014 Jun 3;82(22):2003–6.
4. Franceschetti S, Canafoglia L. Sialidoses. Epileptic Disorders. 2016 Sep;(S2):89–93.
5. Lee BH, Kim Y-M, Kim JH, Kim G-H, Lee BS, Kim CJ, et al. Histological, biochemical, and genetic characterization of early-onset fulminating sialidosis type 2 in a Korean neonate with hydrops fetalis. Brain and Development. 2014 Feb;36(2):171–5.
6. Lowden JA, O’Brien JS. Sialidosis: a review of human neuraminidase deficiency. Am J Hum Genet. 1979 Jan;31(1):1–18.
7. Lu C-S, Ng S-H, Lai S-C, Kao L-Y, Liu L, Lin W-Y, et al. Cortical damage in the posterior visual pathway in patients with sialidosis type 1. Brain Imaging and Behavior [Internet]. 2016 Feb 3 [cited 2016 Dec 18]; Available from: http://link.springer.com/10.1007/s11682-016-9517-6
8. van der Spoel A, Bonten E, d'Azzo A. Transport of human lysosomal neuraminidase to mature lysosomes requires protective protein/cathepsin A. The EMBO journal.1998;17(6):1588-1597.

 

Galactosialidose

 

A galactosialidose é uma doença autossômica recessiva causada pela deficiência combinada das enzimas beta-galactosidase e neuraminidase. O defeito primário é a deficiência de uma proteína compartilhada pelas duas enzimas, a Proteína Protetora Catepsina A (PPCA), codificada pelo gene CTSA, que protege ambas as enzimas da degradação precoce. Com a deficiência funcional da beta-galactosidase e da neuraminidase, há acúmulo de sialiloligossacarídeos nos lisossomos e aumento da sua excreção na urina. Os pacientes com galactosialidose podem apresentar um espectro variado de manifestações clínicas, mas usualmente são classificados como formas infantil precoce, infantil tardia ou juvenil/adulta, baseado na idade de aparecimento e gravidade dos sintomas. Indivíduos com a forma infantil precoce, podem apresentar desde o nascimento até os 3 meses de idade hidropsia fetal, edema, proteinuria, telangectasias, organomegalia (coração, fígado e baço), disostose múltipla e atraso do desenvolvimento neuropsicomotor. O curso da doença é rapidamente progressivo, com morte no primeiro ano de vida. Pacientes com a forma infantil tardia também apresentam sintomas nos primeiros meses de vida, com muitas características similares à forma infantil precoce, porém com sintomas neurológicos mais leves (ataxia e mioclonias) e sobrevida até a fase adulta. Mais da metade dos pacientes com galactosialidose apresentam a forma juvenil/adulta, com a maioria delessendo de origem japonesa. A idade média de aparecimento dos sintomas é 16 anos, com envolvimento cardíaco, mioclonias, ataxia, mancha vermelho-cereja ao exame de fundo de olho, opacificação de córnea, face infiltrada, angioqueratomas e disostose múltipla. A sobrevida se estende até a fase adulta. O diagnóstico bioquímico de galactosialidose é realizado com a determinação da redução da atividade das enzimas beta galactosidase e neuraminidase em leucócitos e fibroblastos, além de aumento de sialiloligossacarídeos urinários, sem aumento de ácido siálico livre. O diagnóstico genético é realizado através da análise do gene CTSA. Atualmente, não há tratamento específico aprovado para galactosialidose, sendo esse sintomático e suportivo. Há estudos em andamento utilizando enzima recombinante e terapia gênica em modelos animais.

 

Frequencia

Sinais e sintomas

Obrigatórios

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Usualmente presentes

Mancha vermelho cereja; mioclonia; ataxia; sinais piramidais; face grosseira; dismorfismos faciais (sobrancelhas arqueadas; ponte nasal baixa; dentes espaçados; fendas palpebrais pequenas; hipertelorismo);  deformidades vertebrais (platispondilia); baixa estatura; deficiência intelectual; opacidade corneana; linfócitos vacuolados; células espumosas na medula óssea.

Podem estar presentes

Cardiovascular: espessamento da valva aórtica; insuficiência aórtica; estenose aórtica; espessamento da valva mitral; insuficiência mitral; dilatação do ventrículo esquerdo;taquicardia atrial paroxística.

Neurológicos: Neuropatia periférica; dilatação de ventrículos cerebrais; hiperintensidade em substância branca.

Outros: Restrição articular; angioqueratomas; enfisema pulmonar;
perda auditiva; trombocitopenia; otite média recorrente; envolvimento renal; hérnia inguinal, hepatoesplenomegalia, ascite, edema; hidropsia fetal*

Ausentes

---

 

Referências

1. Darin N, Kyllerman M, Hard AL, Nordborg C, Mansson JE. Juvenile galactosialidosis with attacks of neuropathic pain and absence of sialyloligosacchariduria.European journal of paediatric neurology : EJPN : official journal of the European Paediatric Neurology Society. 2009;13(6):553-555.
2. Lehman A, Mattman A, Sin D, Pare P, Zong Z, d’Azzo A, et al. Emphysema in an adult with galactosialidosis linked to a defect in primary elastic fiber assembly. Molecular Genetics and Metabolism. 2012 May;106(1):99–103.
3. Mochizuki A, Motoyoshi Y, Takeuchi M, Sonoo M, Shimizu T. A case of adult type galactosialidosis with involvement of peripheral nerves.Journal of Neurology. 2000 Oct 2;247(9):708–10.
4. Okamura-Oho Y, Zhang S, Callahan JW. The biochemistry and clinical features of galactosialidosis.Biochim Biophys Acta. 1994 Feb 22;1225(3):244–54.
5. Suwannarat P. Disorders of free sialic acid. Molecular genetics and metabolism. 2005;85(2):85-87.

 

Deficiência de lipase ácida (infantil e adulta)

 

A deficiência de lipase ácida lisosomal (LAL) pode ser dividida em forma infantil (anteriormente chamada de doença de Wolman) e forma adulta (anteriormente chamada de doença do armazenamento dos ésteres de colesterol). É uma doença autossômica recessiva, causada por variantes no gene LIPA. A lipase ácida metaboliza os ésteres de colesterol e os triglicerídeos, que são carreados até os lisossomos através da via do receptor de LDL (LDLR), tendo um papel fundamental parao controle das lipoproteínas e do colesterol plasmáticos.  A forma infantil é caracterizada por sintomas desde a primeira ou segunda semana de vida, com vômitos e diarréia intratáveis, hepatoesplenomegalia e caquexia, podendo ainda se apresentar como hidropsia fetal. Há calcificação das adrenais em 70 % dos pacientes, levando a insuficiência adrenal, com morte nos primeiros 6 meses de vida. A forma adulta é caracterizada por sintomas atenuados, como hepatomegalia com ou sem esplenomegalia, dor abdominal, malabsorção, epistaxe, sangramento intestinal e alteração da coagulação. Falência hepática e cirrose estão presentes em até 20% dos casos e vários pacientes apresentam fibrose hepática progressiva. O diagnóstico bioquímico é realizado através da análise da enzima LAL em leucócitos e fibroblastos. O diagnóstico genético é realizado através da análise do gene LIPA. Em 2015, uma enzima recombinante foi aprovada pelo FDA e EMA para tratamento de ambas as formas de deficiência de LAL.

 

Frequencia

Sinais e sintomas

Obrigatórios

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Usualmente presentes

Hepatomegalia; esplenomegalia; esteatose hepática; evidência histológica de fibrose e/ou cirrose; elevação de enzimas hepáticas
elevação de LDL; elevação do colesterol total.

Podem estar presentes

Gastrointestinais e hepáticos: aumento da Gama-GT; aumento de bilirrubina direta*; colelitíase; diarréia*; vômitos*; esteatorréia*

Outros: aumento de triglicerídeos; calcificação adrenal*;estenose subvalvar aórtica; insuficiência aórtica; estenose aórtica; insuficiência tricúspide; infecções recorrentes; baixo peso*; alterações faciais* (fendas palpebrais para baixo; ponte nasal deprimida; hipoplasia de face média).

Ausentes

Mancha vermelho cereja na retina; doença pulmonar restritiva; deformidades ósseas; deterioração neurológica

* Usualmente presente na apresentação infantil

 

Referências
1. Anderson RA, Bryson GM, Parks JS. Lysosomal acid lipase mutations that determine phenotype in Wolman and cholesterol ester storage disease.Molecular genetics and metabolism.1999;68(3):333-345.
2. Bernstein DL, Hulkova H, Bialer MG, Desnick RJ. Cholesteryl ester storage disease: review of the findings in 135 reported patients with an underdiagnosed disease. Journal of hepatology.2013;58(6):1230-1243
3. Breen C, Jones SA, Douzgou S. A facial gestalt in early onset lysosmal acid lipase deficiency, an evolving phenotype.Molecular Genetics and Metabolism. 2016 Feb;117(2):S30.
4. Burton BK, Deegan PB, Enns GM, Guardamagna O, Horslen S, Hovingh GK, et al. Clinical Features of Lysosomal Acid Lipase Deficiency: Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition. 2015 Dec;61(6):619–25.
5. Jones SA, Valayannopoulos V, Schneider E, Eckert S, Banikazemi M, Bialer M, et al. Rapid progression and mortality of lysosomal acid lipase deficiency presenting in infants. Genetics in Medicine. 2016 May;18(5):452–8.
6. Valayannopoulos V, Mengel E, Brassier A, Grabowski G. Lysosomal acid lipase deficiency: Expanding differential diagnosis. Molecular Genetics and Metabolism [Internet].2016 Nov [cited 2016 Dec 22]; Available from: http://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1096719216301718

 

Cistinose

 

A cistinose é uma doença autossômica recessiva causada pela deficiência da cistinosina, o transportador do aminoácido cistina para fora dos lisossomos. Os sintomas da cistinose geralmente se iniciam antes dos 2 anos de vida devido ao acúmulo de cristais de cistina em diferentes órgãos, principalmente rins, olhos, fígado, músculos, pâncreas, cérebro e leucócitos. Sem tratamento, a sobrevida média é de 9 anos. Há três formas de cistinose. A forma nefropática, a intermediária e a não-nefropática ou ocular. Os pacientes com a forma nefropática apresentam sintomas na infância, caracterizados por diminuição do crescimento, síndrome de Fanconi renal, depósito de cristais de cistina na córnea, causando dor e fotofobia, com insuficiência renal precoce. Outros sintomas como diabetes, hipotireoidismo, perda visual e infertilidade podem ocorrer. A forma intermediária é caracterizada pelos mesmos sintomas da forma nefropática, porém com início mais tardio. Indivíduos com a forma não-nefropática ou ocular apresentam apenas fotofobia, o que leva ao diagnóstico mais tardio, já que os sintomas mais graves da cistinose não existem. O diagnóstico pode ser através da detecção de cristais de cistina na córnea ou em leucócitos, além da análise do gene CTNS por sequenciamento e análise de deleções e duplicações. O tratamento é baseado no uso de cisteamina, um agente depletor de cistina, por via oral e via ocular, além da reposição de metabólitos devido à perda renal.

 

Frequencia

Sinais e sintomas

Obrigatórios

Cristais na córnea (após os 16 meses de idade)

Usualmente presentes

Fotofobia; baixo ganho pondero-estatural; síndrome de Fanconi(hiperaminoacidúria, glicosúria; acidose metabólica; poliúria; polidipsia; raquitismo hipofosfatêmico ou osteomalácia; deficiência de carnitina); perda de função glomerular; insuficiência renal; cristais de cistina glomerulares na biópsia renal; hipotireoidismo; hepatomegalia leve.

Podem estar presentes

Não neurológicos: Hipercolesterolemia; anorexia; vômitos; distúrbio de deglutição; comprometimento da sudorese; hipoplasia do esmalte dentário; diabetes; nefrocalcinose; atraso puberal*; hipogonadismo primário em pacientes masculinos*; blefaroespasmo*; doença pulmonar restritiva*; doença inflamatória intestinal*;miopatia distal vacuolar progressiva*; hipertensão arterial*; doença arterial coronariana*; cardiomiopatia*.

Neurológicos: hipertensão intracraniana idiopática (cefaléia, papiledema, oftalmoplegia)*; hidrocefalia*; alterações cognitivas e de personalidade*; atrofia cerebral*; disfunção piramidal e extrapiramidal*; calcificação de gânglios da base*

Ausentes

Face grosseira; catarata.

* Alterações tardias encontradas principalmente nos não tratados com cisteamina

 

Referências
1. Nesterova G, Gahl W. Nephropathic cystinosis: late complications of a multisystemic disease. Pediatric Nephrology. 2008 Jun;23(6):863–78.
2. Nesterova G, Gahl WA. Cystinosis: the evolution of a treatable disease. Pediatric Nephrology. 2013 Jan;28(1):51–9.
3. Sonies BC, Almajid P, Kleta R, Bernardini I, Gahl WA. Swallowing dysfunction in 101 patients with nephropathic cystinosis: benefit of long-term cysteamine therapy.Medicine (Baltimore). 2005 May;84(3):137–46.
4. Vaisbich MH, Koch VH. Report of a Brazilian Multicenter Study on Nephropathic Cystinosis.Nephron Clinical Practice. 2010;114(1):c12–8.

 

Pompe

 

A doença de Pompe, também chamada de glicogenose tipo 2, é uma doença autossômica recessiva causada pela deficiência da enzima lisossômica alfa-glicosidase ácida, o que causa o acúmulo de glicogênio normal em todos os tecidos, predominantemente no músculo cardíaco e esquelético. Existem duas formas de doença de Pompe. A forma infantil clássica, com início dos sintomas nos primeiros meses de vida, caracterizada por hipotonia, fraqueza muscular progressiva, cardiomegalia, macroglossia e hepatomegalia, com morte no primeiro ano de vida. A forma não-clássica se caracteriza por graus variáveis de comprometimento muscular, existindo indivíduos com início dos sintomas aos 70 anos. Os sintomas característicos são fraqueza muscular proximal, com os membros inferiores mais afetados que os superiores, lordose, escoliose, podendo haver comprometimento respiratório. Pacientes com formas de início tardio são usualmente diagnostica com distrofia muscular de cinturas. O diagnóstico bioquímico é realizado através da análise da enzima alfa-glicosidase ácida em leucócitos ou fibroblastos, além da dosagem de tetrasacarídeo urinário contendo glicose. O diagnóstico genético é realizado através da análise do gene GAA. O tratamento para ambas as formas de doença de Pompe é realizado com terapia de reposição enzimática. Para a forma clássica, deve-se realizar análises imunológicas para determinar se o paciente pode ser responsivo à enzima recombinante ou se necessitará de imunomodulação.

 

Frequencia

Sinais e sintomas

Obrigatórios

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Usualmente presentes

Fraqueza muscular proximal; fraqueza muscular do tronco; aumento da CK; padrão miopático na eletroneuromiografia; fibras vacuoladas na biópsia muscular; distúrbio respiratório; distúrbio de deglutição; hepatomegalia; dispnéia após exercício;macroglossia*; pneumonia recorrente*; baixo ganho ponderal*;  cardiomegalia*; cardiomiopatia*;  intervalo PR curto*; hipertrofia do ventrículo esquerdo*.

Podem estar presentes

Insuficiência cardíaca congestiva; síndrome de Wolff-Parkinson-White;perda auditiva; mialgia; miotonia; escápula alada; escoliose; síndrome da espinha rígida; apnéia do sono; ortopnéia; refluxo gastroesofágico; contraturas articulares; quedas frequentes;  aumento do volume dos ventrículos cerebrais; alteração de substância branca; atrofia cerebral.

Ausentes

Envolvimento cognitivo; face grosseira; disostose múltipla

* Ausente na maioria dos pacientes com forma de início tardio


Referências
1. Byrne BJ, Kishnani PS, Case LE, Merlini L, Müller-Felber W, Prasad S, et al. Pompe disease: Design, methodology, and early findings from the Pompe Registry. Molecular Genetics and Metabolism. 2011 May;103(1):1–11.
2. Chien YH, Lee NC, Huang HJ, Thurberg BL, Tsai FJ, Hwu WL. Later-onset Pompe disease: early detection and early treatment initiation enabled by newborn screening. The Journal of pediatrics. 2011;158(6):1023-1027 e1021
3. Kishnani PS, Hwu W-L, Mandel H, Nicolino M, Yong F, Corzo D. A retrospective, multinational, multicenter study on the natural history of infantile-onset Pompe disease.The Journal of Pediatrics. 2006 May;148(5):671–676.e2.
4. Müller-Felber W, Horvath R, Gempel K, Podskarbi T, Shin Y, Pongratz D, et al. Late onset Pompe disease: Clinical and neurophysiological spectrum of 38 patients including long-term follow-up in 18 patients. Neuromuscular Disorders. 2007 Oct;17(9–10):698–706.
5. Pompe Disease Diagnostic Working G, Winchester B, Bali D, et al. Methods for a prompt and reliable laboratory diagnosis of Pompe disease: report from an international consensus meeting. Molecular genetics and metabolism. 2008;93(3):275-281
6. Regnery C, Kornblum C, Hanisch F, et al. 36 months observational clinical study of 38 adult Pompe disease patients under alglucosidase alfa enzyme replacement therapy. Journal of inherited metabolic disease. 2012;35(5):837-845
7. van der Ploeg AT, Reuser AJ.Pompe's disease. Lancet. 2008;372(9646):1342-1353

 

Danon

 

A doença de Danon é causada pela deficiência da enzima LAMP-2, que se localiza na membrana lisossomal e herdada de forma ligada ao cromossomo X, com relatos de mulheres afetadas. Os indivíduos afetados apresentam a tríada cardiomiopatia, miopatia e déficit cognitivo variável. Os sinais e sintomas cardíacos são tanto hipetrofia quanto dilatação do ventrículo esquerdo e a síndrome de Wolff-Parkinson-White está presente em 70% dos pacientes. Hepatomegalia pode estar presente, especialmente em homens e as transaminases e CPK podem estar aumentadas. Deve ser realizado o diagnóstico diferencial com a doença de Pompe. O diagnóstico é realizado através da detecção de vacúolos basofílicos nas fibras musculares, assim como vacuolização e degeneração vistos em cardiomiócitos, e com a detecção da ausência ou deficiência de LAMP-2 no estudo imunohistoquímico. O diagnóstico genético é realizado com a análise do gene LAMP2. Não há tratamento específico para a doença de Danon. Colocação de marcapasso e transplante cardíaco podem aumentar a sobrevida dos indivíduos afetados.

 

Frequencia

Sinais e sintomas

Obrigatórios

Déficit cognitivo ou distúrbio de aprendizado em homens

Usualmente presentes

Doença cardíaca sintomática*; anormalidades de condução*; alterações visuais e retinianas*; doença muscular sintomática*; distúrbio gastrointestinal sintomático (dor abdominal crônica, constipação, diarreia)*;  palpitações*; cardiomiopatia hipertrófica; síndrome de Wolff-Parkinson-White;  distúrbio respiratório sintomático (especialmente asma); aumento da CK.

Podem estar presentes

Dor torácica; cardiomiopatia dilatada; neuropatia; cãibras; hipertensão; hiperlipidemia; dismotilidade esofágica.

Ausentes

Face grosseira; disostose múltipla.

* Usualmente presente também em mulheres afetadas

 

Referência

1. Boucek D, Jirikowic J, Taylor M. Natural history of Danon disease. Genetics in medicine : official journal of the American College of Medical Genetics. 2011;13(6):563-568.